52-weekse update Fase II PASADENA studie: prasinezumab heeft potentieel ziektemodificerend effect bij vroege Parkinson

De PASADENA-studie is een 52-weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie die de effectiviteit en veiligheid onderzoekt van intraveneus toegediend prasinezumab, een monoclonaal antilichaam gericht tegen extracellulair alfa-synucleïne bij patiënten in een vroege fase van de ziekte van Parkinson (PD). Prasinezumab beschermt neuronen tegen de toxische effecten van alfa-synucleïne en voorkomt tevens de verspreiding van toxische aggregaten van alfa-synucleïne waardoor de progressie van de ziekte wordt vertraagd.

Voor PASADENA werden 316 patiënten geïncludeerd met Hoehn & Yahr Stadium I-II die tot maximaal 2 jaar voor de start van de studie waren gediagnosticeerd met de ziekte van Parkinson. Het primaire eindpunt van de studie was de verandering in de zgn. ‘Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Total Score’ op baseline vergeleken met de waarden in week 52. De secundaire- en overige eindpunten die gehanteerd werden in de studie waren de veranderingen ten opzichte van baseline tot week 52 in:  

• MDS-UPDRS Deel I, non-motorische scores;
• MDS-UPDRS Deel II: ervaringen in het dagelijks leven (motorische aspecten);
• MDS-UPDRS Deel III: motorische functie en subscores zoals: bradykinesie, rigiditeit, tremor)
• Montreal Cognitive Assessment (MoCA totale score);
• Patient Global Impression of Change (PGI-C);
• Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) en invaliditeit (Schwab & England Activities of Daily Living Scale: SE-ADL);
• Neurodegeneratie van dopaminerge zenuwbanen (DaT-SPECT);
• De digitale PASADENA motorische functiescore
• Veiligheid: bijwerkingenprofiel, farmacokinetische parameters en immunogeniciteit

Patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd over 3 verschillende armen: 105 patiënten kregen een lage dosering intraveneus prasinezumab (maandelijks 1500 mg IV), 106 patiënten een hoge dosering prasinezumab (maandelijks 4500 mg IV bij een gewicht ≥ 65 kg en 3500 mg IV bij een gewicht van < 65 kg) of intraveneus placebo (105 patiënten).

Resultaten

Na 52 weken bleek het primaire eindpunt – de totale MDS-UPDRS – niet behaald te zijn. De MDS-UPDRS Totale Score was: -1.30 [-14%; 80%BI: -3.18, 0.58] voor de gepoolde doses versus placebo, -2.02 voor de 1500 mg prasinezumab-dosering (–20.8%; 80%BI: -4.21, 0.18) en -0.62 voor de 4500 mg prasinezumab-dosering (-6.4%; 80%BI: –2.82, 1.58). Wel kon worden aangetoond dat prasinezumab een verminderde afname in progressie gaf van de MDS-UPDRS deel III-scores volgens centrale beoordeling en beoordeling door de 56 studielocaties wereldwijd: MDS-UPDRS Deel III was -1.44 (-25.0%; 80%BI: -2.83, -0.06) voor de gepoolde behandelingen versus placebo, -1.88 voor 1500 mg prasinezumab (-33.8%; 80%BI: -3.49, -0.27) en -1.02 voor 4500 mg prasinezumab (-18.3%; 80%BI: -2.64, 0.61). Ook werd er een verlaagde klinische afname van bradykinesie waargenomen.

Daarnaast was er sprake van een verlaagd risico met betrekking tot de tijd tot verergering van de motorische symptomen (‘reduced risk on time to worsening of motor signs’; +5 punten op de MDS-UPDRS Deel III). De MoCA scores namen toe tot cognitief normale waarden en er was tevens een verlaagd risico op achteruitgang in de klinische globale impressie (CGI-I) en in de progressie waargenomen door de patiënt zelf (PGI-C). Ook de cerebrale bloeddoorstroming in het putamen verbeterde (minder afname van de cerebrale bloeddoorstroming op MRI-ASL). Prasinezumab bleek echter geen effect te hebben op:

• DaT-SPECT, maar in de placeboarm was de progressie trager dan verwacht
• MDS-UPDRS Deel II, Deel I, SE-ADL, tijd tot starten van dopaminerge therapie, tijd tot verergering van niet-motorische of motorische aspecten van het dagelijks leven (+3 punten op de MDS-UPDRS deel I of deel II)

In lijn met de verwachtingen toonden zowel de lage als hoge dosering prasinezumab een vergelijkbaar effectiviteits- en veiligheidsprofiel. Prasinezumab had een vergelijkbaar aantal bijwerkingen en mate van infusiegerelateerde reacties als placebo. De meeste bijwerkingen waren van graad 1-2. Een graad 4 bijwerking werd gerapporteerd (een suïcidepoging) maar deze bijwerking werd beoordeeld als niet gerelateerd aan de behandeling met prasinezumab (hoge dosering groep). De meest gemelde bijwerkingen (>1.0%) graad 3-4 waren: radiusfracturen (n=2; 1,9% in de placebogroep, geen patiënten op prasinezumab) en onrust (n=2; 1,9% in de hoge dosering-groep, dit kwam niet in de lage-dosering- of placebo-groep voor). Er werd geen beïnvloeding van de immunogeniciteit waargenomen tijdens de studie.

Conclusie

Prasinezumab werd goed getolereerd en toonde een gunstig bijwerkingenprofiel. Deze therapie is het eerste anti-alfa-synucleïne antilichaam waarvoor is aangetoond dat het de potentie heeft om de pathofysiologie van de ziekte van Parkinson gunstig te beïnvloeden en dat het de progressie van motorische symptomen van de ziekte van Parkinson kan vertragen. De werking treedt relatief snel in, reeds na 16 weken. Ook de tijd tot klinisch relevante progressie/verslechtering van motorische symptomen werd verlengd, wat tevens werd bevestigd in de patiëntensubgroep met snellere progressie. Momenteel is de PADOVA Fase IIb studie gaande in Europa en Noord-Amerika die de effectiviteit en veiligheid van prasinezumab verder onderzoekt bij patiënten in vroegstadium PD, die symptomatische therapie nodig hebben

Referentie

Pagano G, Taylor K, Anzures-Cabrera J, et al. Phase II PASADENA Part 1 Week 52 results: evaluating safety and efficacy of prasinezumab in early Parkinson's disease. Gepresenteerd tijdens EAN 2021; abstract OPR-104.