Langdurige effectiviteit van oraal cladribine bij patiënten met relapsing-remitting MS: resultaten van de CLARITY extensiestudie
De CLARITY-studie is een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multicenter, gerandomiseerde fase III-studie waarin de effectiviteit en verdraagbaarheid van een 2 jaar durende behandeling met cladribine werd geëvalueerd bij patiënten met relapsing-remitting MS (RRMS). Na afronding van deze studie kon de behandeling met cladribine voor 2 jaar worden voortgezet in de extensiestudie, waarvan de resultaten tijdens ECTRIMS2016 werden gepresenteerd door Gavin Giovannoni.
De fase III CLARITY-studie vergeleek het immuunmodulerende middel cladribine in 2 doseringen (3,5 mg/kg en 5,25 mg/kg) met placebo bij 1.326 RRMS-patiënten. Cladribine werd gegeven gedurende het eerste en tweede jaar van de studie in 2 korte kuren met 1 maand daartussen. Eén kuur bestond uit eenmaal daags 1 tablet gedurende 4 of 5 opeenvolgende dagen. Patiënten die cladribine kregen, hadden een significant lagere ‘annualized relapse rate’ (ARR) in vergelijking met placebo. Bovendien resulteerde cladribine-behandeling in een verminderd risico op invaliditeitsprogressie en een reductie van 86-88% in gadolinium-aankleurende laesies op T1-gewogen MR-beelden (T1 Gd+ laesies) ten opzichte van placebo.
Na een variabele periode zonder behandeling kregen de patiënten uit de corestudie gedurende2 jaar 2 additionele kuren cladribine of placebo, waarna zij nog 6 maanden werden opgevolgd. Patiënten die in de corestudie placebo hadden gekregen, werden in de extensiestudie behandeld met cladribine 3,5 mg/kg (PC 3,5 mg/kg groep); degenen die cladribine 3,5 of 5,25 mg/kg hadden gekregen in de corestudie, werden in de extensiefase 2:1 gerandomiseerd tussen cladribine 3,5 mg/kg of placebo (respectievelijk CC 7,0 mg/kg; CC 8,75 mg/kg; CP 3,5 mg/kg en CP 5,25 mg/kg groep). Op deze wijze kon zowel het effect van 2 additionele kuren cladribine versus placebo, als het effect van overstappen van placebo naar 2 kuren cladribine worden geëvalueerd. De behandelingsvrije periode varieerde van minder dan 4 weken tot meer dan 43 weken (mediaan 41 weken).
De demografische en ziektekarakteristieken op baseline waren goed gebalanceerd tussen de verschillende behandelings-groepen. De ARR in de extensiestudie was laag en vergelijkbaar met de ARR in de corestudie. Alleen bij de patiënten die in de corestudie placebo hadden gekregen (PC 3,5 mg/kg groep) werd er een reductie in ARR waargenomen van 60,7% ten opzichte van de ARR in de corestudie (p<0,0001). Onafhankelijk van welke behandeling patiënten kregen, bleef gedurende de extensiestudie het percentage relaps-vrije patiënten hoog met >70% van de patiënten vrij van relaps. In de CP 3,5 mg/kg, CC 7,5 mg/kg en CC 8,75 mg/kg groepen was het percentage patiënten dat relaps-vrij bleef vergelijkbaar met dat in de corestudie. Dit gold niet voor de patiënten die placebo hadden gekregen in de corestudie; in deze groep was het percentage dat relaps-vrij bleef 79,6% (ten opzichte van 58,0% in de corestudie; p<0,0001).
In de CLARITY extensiestudie werd ook gekeken naar het gemiddelde aantal T1 Gd+ laesies, als maat voor de ontsteking bij MS, welke net als in de corestudie laag was. Met name bij patiënten in de groepen die werden behandeld met cladribine was het gemiddelde aantal T1 Gd+ laesies laag. Bij de patiënten in de CP 3,5 mg/kg groep was er echter een toename van het gemiddelde aantal T1 Gd+ laesies in vergelijking met de corestudie (0,28 versus 0,05 laesies/patiënt/scan, p<0,001). Deze toename was het grootst bij patiënten in de CP 3,5 mg/kg groep met de langste behandelingsvrije periode tussen de core- en de extensiestudie.
Indien de uitkomsten van de CLARITY en de CLARITY extensiestudie worden vergeleken, blijkt de duurzame effectiviteit van cladribine: de klinische voordelen (lagere relapsfrequentie) bleven gehandhaafd bij patiënten die cladribine in de CLARITY studie ontvingen en placebo in de CLARITY extensiestudie. Bij patiënten die cladribine in de CLARITY studie en cladribine in de CLARITY extensiestudie ontvingen, werd geen additioneel voordeel gezien van de twee volgende kuren cladribine vergeleken met patiënten die alleen in de CLARITY studie cladribine hadden gekregen. Bij diegenen die met placebo waren behandeld in de CLARITY studie, leidde het switchen naar cladribine in de extensiestudie tot een significante reductie van de ARR en een toename van het percentage relaps-vrije patiënten.
Referentie
Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. Durable efficacy of cladribine tablets in patients with multiple sclerosis: analysis of relapse rates and relapse-free patients in the CLARITY and CLARITY extension studies. ECTRIMS congres 2016, abstract 164.
