Fingolimod zorgt voor een significante reductie van het gehalte neurofilament lichte keten in het bloed bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose

Neurofilament lichte keten (NfL) is een cytoskeletaal eiwit dat exclusief tot expressie wordt gebracht in neuronen. NfL is de eerste biomarker die gebruikt kan worden om betrouwbaar de hoeveelheid neuronale schade te kwantificeren in bloedmonsters. Uit eerdere studies blijkt dat een verhoogd gehalte NfL in cerebrospinaal vocht en in het bloed progressieve neuronale schade reflecteert bij MS patiënten en bij patiënten met andere neurologische aandoeningen. Tijdens EAN 2017 werd aangetoond dat fingolimod geassocieerd is met een snelle en aanhoudende reductie van het NfL niveau bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS).¹ Deze resultaten ondersteunen verder onderzoek naar de rol van NfL als een gevoelige biomarker voor neuroaxonale schade en voor het opvolgen van de respons op therapeutische behandelingen van MS.

Bij MS patiënten is eerder in studies aangetoond dat het NfL niveau in het bloed correleert met acute ontstekingen (relaps, Gd+ laesies) en voorspellend is voor progressie van de ziekte op de lange termijn.

Uit een pilot analyse verricht door Kühle et al. bleek dat een behandeling met fingolimod leidt tot een significante NfL reductie in vergelijking met placebo.² Bovendien bleken de NfL plasma spiegels ook gecorreleerd te zijn met de klinische- en MRI-activiteit van RRMS. In de gepresenteerde studie werd nagegaan in welke mate fingolimod, in een dosering van 0,5 mg per dag, het NfL niveau in het bloed verlaagde bij RRMS patiënten in vergelijking met placebo en interferon (IFN) beta-1a.

De studiepopulatie omvatte alle beschikbare patiënten uit de fase III TRANSFORMS- (N=222) en FREEDOMS-studies (N=164) die in aanmerking kwamen voor deze analyse aangevuld met 35 gezonde personen met een vergelijkbare leeftijd. Voor de longitudinale evaluatie van het NfL niveau werden seriële bloedmonsters afgenomen (drie voor TRANSFORMS patiënten, waaronder een monster bij aanvang van de studie en een monster na 12 maanden, alsmede 4 tot 5 monsters bij de patiënten uit de FREEDOMS studie, inclusief een monster op baseline en een monster na 24 maanden). Het NfL gehalte werd gemeten door middel van de SIMOA-assay, een recent ontwikkelde immuno-assay die toelaat om zeer gevoelig het NfL in het bloed te meten. Een overzicht van de ziekte- en patiëntkarakteristieken van de studiepopulatie is terug te vinden in slide 1 (zie onder: Key slides).

Uitkomsten

Het NfL niveau bij de start van de studie was niet significant verschillend tussen de verschillende armen in beide studies en lag systematisch hoger bij MS patiënten dan bij de gezonde controles. In de TRANSFORMS studie stelde men na 6 (p=0,0001) en na 12 maanden (p= 0,0010) een significant grotere reductie vast van het NfL niveau bij de met fingolimod behandelde patiënten dan bij de patiënten die met IFN beta-1a behandeld werden. Na 12 maanden was het NfL niveau gezakt met 18,9% met IFN (van 26.0 naar 21.1 pg/ml) tegenover een reductie van 40.0% met fingolimod (van 29.8 naar 17.9 pg/ml). Dit met fingolimod bereikte niveau na 12 maanden ligt in de buurt van wat men zag in de groep met de gezonde controles (16.4 pg/ml). Fingolimod zorgde voor een NfL reductie van 20% of meer na 12 maanden bij 60.9% (67/110) van de patiënten, terwijl dit met IFN het geval was bij 44.6% (50/112) van de patiënten (p=0.0404). De onderzoekers stelden gelijksoortige resultaten vast in de FREEDOMS populatie waar fingolimod het NfL niveau eveneens significant verlaagde ten opzichte van placebo na 6, 12 en na 18 maanden (p< 0,0001 voor de drie tijdspunten). Na 24 maanden lag het NfL niveau 39,0% lager met fingolimod (van 30.4 naar 18.6 pg/ml) tegenover een reductie van 3.8% met placebo (van 28.6 naar 27.5 pg/ml; p<0.0001).

Fingolimod zorgde voor een reductie van het NfL niveau, onafhankelijk van de ziekteactiviteit (weergegeven door het aantal Gd+ T1 laesies). De grootste reductie van het NfL niveau met fingolimod werd vastgesteld bij patiënten met meer Gd laesies (> 3 laesies). Fingolimod reduceerde ook het NfL niveau, onafhankelijk van de T2 laesie-last. Ook hier werd de grootste NfL reductie met fingolimod gezien bij patiënten met de zwaarste T2 laesie- last.

Samengevat stelde men in deze analyse vast dat het NfL niveau systematisch hoger lag bij MS patiënten dan bij gezonde controles. Een behandeling met fingolimod zorgde voor een snelle en significant grotere reductie in het NfL niveau in vergelijking met IFN beta-1a en placebo. Dit effect op het NfL niveau werd gezien bij patiënten met zowel een hoge als een lage MRI ziekte-activiteit bij aanvang van de studie.

Referenties

1. Kühle J, et al. Presented at EAN 2017; Abstract O2115
2. Kühle J, et al. Mult Scler 2016;22:828