Veiligheid en verdraagbaarheid van opklimmende doses crenezumab
De vorming en ophoping van amyloïd (oligomeren) in de hersenen wordt gezien als een belangrijke drijvende kracht achter de fysiopathologje van alzheimerdementie. Crenezumab is een gehumaniseerd (IgG4) monoklonaal antilichaam dat bindt aan diverse vormen van amyloïdeiwit en in het bijzonder aan amyloïd oligomeren. Binding van crenezumab aan amyloïd bevordert de fagocytose van amyloïd door microgliacellen.
Studies met transgene muizen hebben aangetoond dat crenezumab na toediening ophoopt in het hersenweefsel, in het bijzonder op plaatsen met amyloïd oligomeren. Op basis van de subklasse (IgG4) en het bindingsprofiel wordt crenezumab geacht weinig ‘amyloïd-related imaging abnormalities’ (ARIA) te indiceren.
In reeds voltooide fase II-studies bij mensen met een milde tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer – uitgevoerd met een maximale intraveneuze dosis van 15 mg/kg iedere 4 weken – bleek crenezumab over het algemeen veilig en goed te verdragen. De studies suggereerden ook dat het klinische effect van crenezumab groter zal zijn bij een hogere dosis dan 15 mg/kg. Daarom is een fase Ib-studie uitgevoerd waarin doses tot 120 mg/kg iedere 4 weken zijn getest. In hun poster presenteerden Asnaghi en collega’s de uitkomsten van deze fase Ib-studie.
Aan de studie namen 75 mensen (50–90 jaar oud) met milde tot matige alzheimer en een positieve PET-scan deel. Deze patiënten kregen in 3 cohorten opklimmende doses crenezumab toegediend: 30, 45, 60 en 120 mg per 4 weken of placebo (5:1).
De behandeling met de verschillende doses crenezumab bleek veilig en goed verdraagbaar. Het percentage zeer ernstige of levensbedreigende bijwerkingen was in alle drie cohorten minder dan 5%. Het percentage ernstige bijwerkingen (onder andere atypische pijn op de borst, pneumonie, subduraal hematoom en nierstenen) varieerde van 4 tot 15% in de drie cohorten. Het percentage patiënten dat wegens medicijn-gerelateerde bijwerkingen stopte met deelname aan de studie varieerde van 0 tot 8%.
De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, angst, cerebrale microhemorragie, angst, spierspasmen en huidreacties op de injectieplaats. Er traden bij geen van de deelnemers protocol-gedefinieerde dosislimiterende bijwerkingen op. Ook is er geen enkele patiënt overleden. Bij 6 van de 75 patiënten trad ARIA-H, bij geen patiënt trad ARIA-E op.
Op grond van de uitkomsten van deze fase Ib-studie concluderen Asnaghi en collega’s dat een dosis van 60 mg/kg crenezumab per 4 weken veilig is voor gebruik in de (reeds gestarte) fase III CREAD-studie.
Referentie
Asnaghi V, Lin H, Rabbia M, et al. Long-term safety and tolerability of escalating doses of crenezumab in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease. AAN 2017, Poster 083.
