Geruststellende langetermijndata rond lymfopenie bij MS-patiënten met een relaps tijdens behandeling met cladribine in de CLARITY- en CLARITY-extensie-studies
De CLARITY-, de CLARITY-extensie- en de ORACLE-MS-studies toonden eerder aan dat cladribine tabletten effectiever zijn dan placebo bij zowel patiënten met een vroege vorm van multiple sclerose (MS) als bij patiënten met een relaps (relapsed multiple sclerose, RMS).1-3 Het werkingsmechanisme van cladribine leidt tot een selectieve reductie van het aantal lymfocyten wat weer kan leiden tot transiënte lymfopenie. Het is dan ook niet verwonderlijk dat lymfopenie de meest voorkomende bijwerking was in de CLARITY-studie en de CLARITY-extensie-studie. Tijdens EAN 2017 werden data gepresenteerd van een analyse waarbij per jaar werd gekeken naar het gehalte lymfopenie in de beide studies, waarbij het effect van specifieke herbehandelingscriteria, die gebaseerd waren op de gehaltes lymfocyten, op de incidentie van lymfopenie werd nagegaan.4
Een schematische voorstelling van de CLARITY- en de CLARITY-extensie-studies is te vinden in slide 1 bij dit verslag (zie onder Keyslides). De herbehandelde groep in de analyse bestond uit patiënten die in de CLARITY-studie werden gerandomiseerd tot 3,5 mg/kg cladribine en vervolgens opnieuw werden gerandomiseerd tot cladribine 3,5 mg/kg in de CLARITY-extensie-studie (cumulatieve dosis 7 mg/kg over een periode van 4 jaar). Om in aanmerking te komen voor de studie dienden patiënten graad 0 lymfopenie (≥1x 109 cellen/L) te hebben bij aanvang van de behandeling en graad 0, of 1 (≥0,8x 109 cellen/L) voorafgaand aan alle volgende cladribine toedieningen in jaar 2, 3 en 4. In totaal omvatte de herbehandelingsgroep 186 patiënten. Hun mediane leeftijd was 37,9 jaar, (62,4% 40 jaar of jonger), tweederde was vrouw en de mediane EDSS score was 2,68. In totaal hadden 176 van 186 patiënten in de herbehandelingsgroep graad 0 lymfopenie bij aanvang van de CLARITY-studie en hadden 167 graad 0 of 1 bij aanvang van de CLARITY-extensie-studie.
Geen enkel geval van graad 4 lymfopenie werd vastgesteld in het einde van jaar 1, 2, 3 en 4 van de behandeling. In week 13 in jaar 1 en na 12 weken in jaar 2, 3 en 4 stelde men graad 3 lymfopenie vast bij respectievelijk 1,3%, 6,7%, 10,6% en 12,3% van de patiënten. Op het einde van ieder jaar werd echter geen graad 3 lymfopenie meer waargenomen (op 2 gevallen op het einde van jaar 2 na). Na 48 weken in elk van de 4 behandeljaren zag men graad 0, of 1 lymfopenie bij 86-89% van de patiënten. Deze patiënten voldeden daarmee aan de criteria voor een verdere behandeling met cladribine. Indien de herbehandelingscriteria werden gevolgd zorgden verdere behandelingen met cladribine tabletten (tot een cumulatieve dosis van 7 mg/kg) dus niet voor een numerieke afname in het aantal patiënten dat herstelde naar lymfopenie graad 0 of 1 op het einde van ieder jaar. Bij patiënten die 3,5 mg/kg cladribine kregen in de CLARITY-studie en opnieuw werden behandeld met cladribine in jaar 3 en 4 van de CLARITY-extensie-studie op basis van de herbehandelingscriteria (met een cumulatieve dosis van 7 mg/kg) stelde men bij 1,7% van de patiënten 1 of meer episodes van graad 4 lymfopenie vast gedurende de gehele studieperiode.
Samengevat toont deze analyse aan dat minstens 86% van de patiënten met graad 0 lymfopenie bij aanvang van de CLARITY-studie en graad 0 of 1 bij aanvang van ieder volgend jaar van de cladribine-behandeling herstelde tot graad 0 of 1 lymfopenie op het einde van ieder jaar. Graad 3 lymfopenie was zeldzaam en bij geen enkele patiënt stelde men graad 4 lymfopenie vast op het einde van jaar 1, 2, 3 of 4. Deze resultaten tonen de effectiviteit aan van de herbehandelingscriteria op basis van het gehalte lymfocyten. Met een dergelijke aanpak kan het risico op ernstige, of aanhoudende lymfopenie bij het gebruik van cladribine worden geminimaliseerd.
Referenties
1. Giovannoni G, et al. N Engl J Med. 2010;362:416-426
2. Giovannoni G, et al. Neurology. 2013;80:P07-119 [abstract]
3. Leist T, et al. Lancet Neurol. 2014;13:257-267
4. Cook S, et al. Presented at EAN 2017, Abstract EP1142
