De neonatale Fc-receptor als target behandeling voor myasthenia gravis

De vooruitzichten voor myasthenia gravis-patiënten zijn de afgelopen 100 jaar sterk verbeterd. Op de eerste dag van AAN gaf prof. dr. Pasnoor een overzicht van de behandelingen door de tijd heen en besprak daarbij ook de in ontwikkeling zijnde veelbelovende behandelingen die zich richten op de neonatale Fc-receptor. De resultaten van twee klinische studies daaromtrent werden eveneens tijdens AAN gepresenteerd.

Myasthenia gravis

Vanaf het begin van de 20^ste eeuw is de mortaliteit bij patiënten met myasthenia gravis sterk gedaald tot de circa 6% die het nu is. Dit komt onder meer door de komst cholinesteraseremmers, thymectomie en corticosteroïden. Daar staat tegenover dat de prevalentie sterk is toegenomen, mede door de toegenomen ‘awareness’. Nog altijd heeft de ziekte een grote impact op de kwaliteit van leven. De bestaande behandelingen verbeteren weliswaar het ziektebeloop bij een groot deel van de patiënten, maar volledige remissie wordt al decennia slechts bij circa 10% bereikt. Er is dus behoefte aan nieuwe behandelingen, die specifiek gericht zijn op ziektespecifieke mechanismen.

Neonatale Fc-receptor

Een van de nieuwe mogelijkheden die in ontwikkeling is, richt zich op het blokkeren van de neonatale Fc-receptor (FcRn). De FcRn bindt normaliter intracellulair het Fc-fragment van IgG. Middels deze binding wordt IgG opnieuw afgegeven aan het bloed. Door deze recycling van IgG heeft het een halfwaardetijd van circa 3 weken. Wanneer IgG intracellulair niet kan binden aan de FcRn, wordt het IgG afgebroken in lysosomen. Het blokkeren van FcRn kan het recyclen van IgG stoppen en op die manier de hoeveelheid IgG in het bloed reduceren. Er worden op dit moment meerdere FcRn-blockers ontwikkeld. Tijdens AAN 2021 werden resultaten met efgartigimod en nipocalimab gepresenteerd; beiden grijpen aan op de FcRn.

ADAPT-studie

Efgartigimod is een humaan IgG Fc-fragment – de natuurlijke ligand van FcRn – dat is gemodificeerd, zodat het een hogere affiniteit voor de receptor heeft. In de fase III-studie ADAPT werden 167 patiënten met gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG), een MG-ADL-score van ≥5 en een stabiele gMG-behandeling geïncludeerd.  Zij werden gerandomiseerd (1:1) toegewezen aan 10 mg/kg efgartigimod (eenmaal per week, gedurende 4 weken) of placebo. Primair eindpunt was een verbetering van ≥2 punten op de MG-ADL-score voor ten minste 4 achtereenvolgende weken. In de efgartigimod-groep werd dit eindpunt bereikt door 67% versus 30% in de controlegroep (p<0,0001). Bij meer dan 80% begon de respons binnen 2 weken. Bij meer dan de helft van de patiënten was de responsduur langer dan 8 weken en bij ruim een derde zelfs meer dan 12 weken. Efgartigimod werd over het algemeen goed verdragen. Het aantal infusiegerelateerde reacties en infecties was vergelijkbaar met placebo, evenals het aantal patiënten dat de behandeling staakte als gevolg van bijwerkingen.

Vivacity-MG-studie

Tijdens AAN werden ook de resultaten van de fase II-studie Vivacity-MG gepresenteerd. In deze studie werden verschillende doses nipocalimab getest bij gMG-patiënten op een stabiele MG-behandeling met een minimale QMG-score van 12 en een MG-ADL-score van 4 of hoger. Ook nipocalimab verstoort de binding van IgG aan FcRn. In totaal 68 patiënten werden gerandomiseerd toegewezen aan nipocalimab 5 mg/kg q4w, 30 mg/kg q4w, 60 mg/kg q2W, 60 mg/kg enkele dosis, of placebo. Acht weken behandeling werden gevolgd door 8 weken follow-up. Nipocalimab werd bij alle doses goed verdragen. Bij 52% van de patiënten die nipocalimab kregen (alle doses) was sprake van een ≥2 punten verbetering van de MG-ADL-score voor ten minste 4 achtereenvolgende weken, vergeleken met 15% bij placebo (p=0,017).

Conclusie

Het blokkeren van de binding aan FcRn zorgt voor een significante reductie in IgG, zonder dat daarbij IgM- of IgA-waarden worden beïnvloed. Dit gaat gepaard met een significante afname van de MG-symptomen. Zowel efgartigimod als nipocalimab lijken daarbij goed te worden verdragen met een minimum aan bijwerkingen. Daarmee lijken ze in de nabije toekomst een welkome toevoeging te kunnen vormen voor het behandelarsenaal van de neuroloog.

Referentiee

Pasnoor M. An Update on the Management of Autoimmune MG. Gepresenteerd tijdens AAN 2021; C8.
Howard JF, Bril V, Vu T, et al. Efficacy, safety, and tolerability of efgartigimod in patients with generalized myasthenia gravis: analysis of the phase 3 ADAPT study. Gepresenteerd tijdens AAN 2021; CT-plen.
Guptill J, et al. Vivacity-MG: a phase 2, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the safety, tolerability, efficacy, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and immunogenicity of nipocalimab administered to adults with generalized myasthenia gravis. Gepresenteerd tijdens AAN 2021; abstract S29.001.