Beperkt effect van ocrelizumab op T-cellen en het adaptieve immuunsysteem
Ocrelizumab is een monoclonaal humaan anti CD20+ antilichaam dat zich richt op B-cellen dat gebruikt wordt voor de behandeling van de relapsing-remitting of de primair progressieve vorm van multiple sclerose. Het mechanisme waardoor B-cel depletie leidt tot de klinische effecten van ocrelizumab bij multiple sclerose is nog niet helemaal duidelijk. B-cellen zijn een belangrijk onderdeel van het adaptieve immuunsysteem. De interacties tussen B- en T-cellen spelen een rol bij effectieve immuunresponsen en bij het onder controle houden van auto-immuunreacties. Tijdens het ECTRIMS 2017 zijn er een drietal posters gepresenteerd die zich richtten op de effecten van ocrelizumab op T-celpopulaties en de functionaliteit van het adaptieve immuunsysteem (p659,p693,p668).De conclusies hiervan worden samengevat in dit verslag.
Verlaagde T-cel aantallen verhogen kans op infectie
In de fase 3-studies van ocrelizumab (OCR), in de OPERA I & II-, ORATORIO-studies, werden variaties in T-cel populaties gevonden, zowel bij OCR, interferon en de placebobehandeling, waarbij bij een klein deel van de patiënten ook de ondergrens van de normaalwaarde werd gepasseerd. Te lage T-cel hoeveelheden kunnen mogelijk gepaard gaan met een toegenomen risico op infectie. Professor Patrick Vermersch evalueerde de veranderingen in T-cel aantallen van patiënten uit de fase 3-studies (n=825) om te zien of deze correleerden met het optreden van ernstige infecties.1 Hij vond geen verband tussen te lage CD3+ en CD4+ waarden en infecties. Voor CD8+ T-cellen werden wel meer infecties gerapporteerd indien de hoeveelheden onder de normaalwaarden kwamen. Hierbij was er geen verband waarneembaar tussen de behandeling van de patiënt (met OCR, interferon of placebo) en het verhoogde risico.
Incomplete B-celdepletie zorgt voor behoud van adaptieve immuniteit
Sarah Laurent keek naar het effect van langdurige perifere depletie van B-cellen met OCR op de diversiteit van de B- en T-cellen.2 Hiertoe werden op verschillende momenten bloedmonsters van 8 patiënten uit de OPERA I studie geanalyseerd. Zoals verwacht was er sprake van B-cel depletie als gevolg van behandeling met OCR. Bij CD3+ T-cellen was er geen significante afname waarneembaar. Lage aantallen B-cellen bleven echter detecteerbaar tijdens de behandeling. De B-cel depletie ging samen met een afgenomen diversiteit van B-cel receptoren. Klonale verwantschap tussen IgM en IgG suggereerde dat er nog een actieve B-celreceptor ‘class-switching’ plaatsvond. De diversiteit van CD4+/CD8+ T-cellen bleef onveranderd.
Ocrelizumab brengt geen significante verandering teweeg in het voorkomen van de verschillende type T-cellen
Ook Christian Von Büdingen richtte zich met zijn onderzoek op het effect van OCR op het voorkomen en functioneren van T-cellen.3 Ook hier werd materiaal van patiënten uit de OPERA I studie geanalyseerd. Er werd met behulp van cytometrie vastgesteld dat OCR geen significante verandering teweegbracht in het voorkomen van de verschillende type T-cellen. Ook waren de T-cellen nog altijd in staat tot een cytokinerespons.
Conclusie
Concluderend kan worden gezegd dat OCR weinig direct effect heeft op T-cellen. OCR doet het repertoire van B-cellen afnemen, maar er is nog een deel dat overblijft dat samen met de niet afgenomen T-celdiversiteit het adaptieve immuunsysteem intact houdt.
Referenties
1. Vermersch P, Harp C, Herman A, et al. T-cell population changes and serious infection rates in the controlled periods of the pivotal phase III trials of ocrelizumab in multiple sclerosis. Posterpresentatie op ECTRIMS 2017; abstract P668.
2. Laurent S, Michel B, Wu H, et al. Effect of ocrelizumab on B and T cell immune repertoires in patients with relapsing multiple sclerosis. Posterpresentatie op ECTRIMS 2017; abstract P693.
3. Von Büdingen HC, Shon-Nguyen Q, Harp C, et al. Ocrelizumab Does Not Modulate Peripheral T-Cell Functionality or Prevalence in a Small Subset of Relapsing MS Patients Enrolled in OPERA I, a Phase III Double-Blind, Double-Dummy Interferon β1-a-Controlled Study. Posterpresentatie op ECTRIMS 2017; abstract P659.
