Gefosforyleerde zware keten neurofilamenten als biomarker bij SMA-patiënten behandeld met nusinersen
Plasmawaarden van gefosforyleerde zware keten neurofilamenten (pNF-H) blijken verhoogd bij patiënten met SMA vergeleken met gezonde controlepersonen. Behandeling met nusinersen leidt echter snel tot een daling van deze waarden, waarna de plasmaconcentraties van pNF-H op deze lagere waarde stabiliseren. Het verschilpercentage in pNF-H bij voltooiing van de nusinersen-oplaaddosis blijkt bovendien de daaropvolgende respons in motorische functie te kunnen voorspellen bij alle SMA-typen.
Achtergrond
Neurofilamenten (NF) zijn componenten van het neuronale cytoskelet die na axonale schade of neuronale degeneratie vrijkomen in de extracellulaire vloeistof. Verhoogde concentraties NF zijn in het bloed en in de cerebrospinale vloeistof gedetecteerd bij neurodegeneratieve aandoeningen, zoals amyotrofische laterale sclerose en multiple sclerose. Spinale musculaire atrofie (SMA) wordt gekenmerkt door een significant verlies van motoraxonen en ophoping van gefosforyleerde zware keten NF (pNF-H). Dr. Sumner en collega’s onderzochten of plasmaconcentraties van pNF-H als een biomarker zouden kunnen fungeren bij patiënten met SMA. Hiervoor werd de associatie tussen responsen in motorisch functioneren (MF) en plasmaconcentraties van pNF-H geëvalueerd bij SMA-patiënten die waren behandeld met nusinersen.
Studie-opzet
Het onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met presymptomatische SMA, patiënten met infantiele SMA, patiënten die op latere leeftijd SMA hadden ontwikkeld (later-onset SMA) en gezonde vrijwilligers zonder SMA. Plasmaconcentraties van pNF-H werden bepaald met behulp van een immuunassay. Logistische regressieanalyses werden gebruikt om de concentraties pNF-H en de MF-verbetering met elkaar te associëren.
MF-responsen bij infantiele SMA waren gedefinieerd als: 1) een verbetering in ≥1 categorieën van de Hammersmith Infant Neurological Examination Section 2 (HINE-2) en meer categorieën die verbeterden dan verslechterden; 2) ≥4 punten verbetering op de Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND). MF-responsen bij later-onset SMA waren gedefinieerd als: 1) ≥3 punten verbetering op de Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded (HMFSE); 2) ≥2 punten verbetering op de Revised Upper Limb Module (RULM); 3) het bereiken van ≥1 WHO motorische mijlpaal.
Resultaten
De baseline pNF-H-waardes waren hoger bij patiënten met SMA (n=302) vergeleken met op leeftijd gematchte gezonde personen zonder SMA (n=34). Gezonde vrijwilligers hadden een mediane pNF-H plasmaconcentratie van 171 pg/ml. Presymptomatische, infantiele en later-onset SMA-patiënten hadden baseline mediane pNF-H-waarden van respectievelijk 12.325 pg/ml, 15.000 pg/ml en 1.260 pg/ml. De hoogste concentratie pNF-H werd gezien bij presymptomatische patiënten met twee kopieën van het SMN2-gen (mediaan: 33.000 pg/ml).
Bij alle patiënten die waren behandeld met nusinersen, ongeacht het type SMA, daalden de pNF-H-waarden tijdens injectie van de oplaaddosis en stabiliseerden vervolgens naar deze lagere waarden gedurende de laatste observaties (infantiele SMA: dag 302, later-onset SMA: dag 456). Presymptomatische patiënten met twee kopieën van het SMN2-gen lieten ook hier weer de grootste reductie in pNF-H-waarden zien.
Het verschilpercentage vanaf baseline pNF-H-waarden tot aan het einde van de oplaadperiode van nusinersen (dag 64 of dag 85) voorspelde de MF-respons op dag 302 bij infantiele SMA (HINE-2: AUC=74%, CHOP INTEND: AUC=92%) en dag 456 bij later-onset SMA (HFMSE: AUC=73%, RULM: AUC=76%, WHO: AUC=86%), na correctie voor leeftijd tijdens de eerste dosis en ziekteduur.
Conclusie
Bij patiënten met SMA waren de pNF-H-waarden verhoogd tijdens de nulmeting vergeleken met gezonde controlepersonen. Behandeling met nusinersen leidde echter snel tot een daling van deze waarden bij de SMA-patiënten, waarna de plasmaconcentraties pNF-H op deze lagere waarde stabiliseerden. De hoogste pNF-H-waarden en tevens de grootste reductie in pNF-H-waarden waren aangetoond bij presymptomatische SMA-patiënten met twee kopieën van SMN2. Het verschilpercentage in pNF-H-waarden bij voltooiing van de nusinersen-oplaaddosis bleek bovendien de daaropvolgende MF-respons te kunnen voorspellen bij alle SMA-typen.
“Plasmaconcentraties van pNF-H zouden wellicht een bruikbare biomarker kunnen zijn die de uitkomst in motorisch functioneren bij de behandeling van SMA zou kunnen voorspellen, maar verdere analyses zijn nodig om dit te bevestigen”, concludeert dr. Sumner.
Referentie
Sumner CJ, Darras BT, Muntoni F, et al. Association of phosphorylated neurofilament heavy vhain (pNF-H) levels with motor function achievement in individuals with spinal muscular atrophy (SMA) treated with nusinersen. Gepresenteerd tijdens AAN 2019, abstract S27.009.
