Werking van MIS416 als neuroprotector bij secundair progressief MS verder ontrafeld

De afgelopen jaren is duidelijk geworden dat inflammatoire processen ten grondslag liggen aan neurodegeneratie en dat deze daardoor gekoppeld zijn aan de progressie van MS. Neurodegeneratie bij secundair progressieve MS (SPMS) wordt gedreven door activering van het aangeboren immuunsysteem. MIS416 is een micro-deeltje dat van invloed is op de activering van (componenten) van het aangeboren immuunsysteem. MIS416 bestaat uit twee moleculen die geschikt zijn als liganden voor TLR-9 en NOD-2, twee eiwitten die in het aangeboren immuunsysteem de taak hebben (ziekteverwekkende) bacteriën en virussen te herkennen. MIS416 werd oorspronkelijk ontwikkeld als potentieel adjuvans voor vaccinaties, maar anekdotische aanwijzingen suggereren een positief immuunmodulerend effect van MIS416 bij SPMS. MIS416 zou de progressie vertragen en het herstel van neuronaal weefsel bevorderen. Dit heeft inmiddels geleid tot een fase I- en fase II-studies met MIS416. Intussen zijn diverse studies gericht op het verder ontrafelen van de precieze werking van MIS416 bij SPMS. Tijdens de AAN 2017 waren hieraan 3 posterpresentaties gewijd.

Lim en collega’s (Macquarie University, Sidney) onderzochten de wijze waarop de kynurenine-signaaltransductieroute betrokken is bij het effect van MIS416 op SPMS.¹ Deze signaaltransductieroutelijkt zowel positieve als negatieve effecten te kunnen hebben op MS. Activering van de signaaltransductieroute, met name activering van IDO-1, het eerste enzym in de signaaltransductieroute, leidt tot suppressie van autoreactieve T-cellen. Andersom is aangetoond dat inhibitie van IDO-1 – in een muizenmodel – leidt tot exacerbatie van auto-immuunencefalitis (EAE). Chronische activering van de kynurenine-signaaltransductieroute, daarentegen, lijkt gepaard te gaan met neurotoxiciteit, onder andere door de productie van het metaboliet quinolinezuur. Met behulp van plasmamonsters afkomstig van 15 SPMS-patiënten die meedoen aan de fase II-studie met MIS416 onderzochten Lim en collega’s de effecten van deze behandeling op verschillende metabolieten van de kynurenine-signaaltransductieroute(t=0, t=24 uur na inname MIS416, t=7 dagen na inname MIS416). Daaruit blijkt dat de behandeling met MIS416 leidt tot een toename van de activiteit van IDO-1 24 uur na inname van MIS416, zonder dat dit gepaard gaat met een toename van de productie van quinolinezuur. Op grond hiervan concluderen Lim en collega’s ten eerste dat het opstellen van een profiel van de metabolieten van de kynurenine-signaaltransductieroute mogelijk gebruikt kan worden als biomarker om de ziektestatus bij MS te karakteriseren en, ten tweede, dat een behandeling met MIS416 leidt tot een normalisering van het kynurenineprofiel.

Khorooshi en collega’s (University of Southern Denmark, Odense) onderzochten in hoeverre MIS416 naast een immuunmodulerend effect ook een direct effect heeft op inflammatoire processen in het centraal zenuwstelsel.² Hiertoe dienden zij MIS416 bij muizen intrathecaal toe. Dit veroorzaakte een tijdelijke aanmaak van IFNβ en IFNγ door onder andere extraparenchymale leptomeningeale myeloïde cellen. De aanmaak van deze interferonen leidde vervolgens tot de activering van de volgende genen: IRF7, CCL2, CXCL10, iNOS, IL10. Intrathecale toediening van MIS416 aan muizen met vroege EAE vertoonden minder progressie dan na behandeling met placebo. Dit effect werd niet waargenomen bij muizen zonder INF-receptoren, hetgeen de rol van interferonen onderstreept bij het ziekteprogressie-onderdrukkende effect van MIS416. Khorooshi en collega’s concluderen op grond hiervan dat MIS416 ook een directe anti-inflammatoire en ziekteprogressie-onderdrukkende werking heeft.

Girvan en collega’s (St Vincent’s Centre for Applied Medical Research, Sydney) onderzochten, ten slotte, de effecten van MIS416 op de aanmaak van factoren die bijdragen aan weefselreparatie en -protectie.³ Hiervoor analyseerden zij allereerst plasmamonsters van 19 patiënten die meededen aan de fase II-studie met MIS416. In deze monsters zagen zij bij een meerderheid van de patiënten 24 uur na inname van MIS416 een toename van de hoeveelheid vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), insuline groeifactor (IGF), erytropoïetine (Epo) en hepatocytengroeifactor (HGF). Daarnaast onderzochten zij het effect van MIS416 op het herstel bij muizen waarbij letsel werd toegebracht aan het ruggenmerg. Toedienen van MIS416 aan deze muizen vanaf 24 uur na het toebrengen van het letsel versnelde het herstel van de muizen significant. Op grond van deze uitkomsten concluderen Girvan en collega’s dat MIS416 bijdraagt aan het behoud en herstel van neuronaal weefsel.

Referentie

• Lim C, Webster G, Lynch E, et al. Kynurenine pathway profiling in phase 2a trial secondary progressive multiple sclerosis patients treated with a myeloid directed innate immune modulator MIS416. AAN 2017, Poster 356.
• Khorooshi R, Wais V, Webster G, et al. Neuroprotective/neuroreparative activity of MIS416, a myeloid-directed innate immune therapeutic in Phase 2B trial for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis. AAN 2017, Poster 334.
• Girvan R, Pearson V, Hassanpour M, et al. Neuroprotective/neuroreparative activity of MIS416, a myeloid-directed innate immune therapeutic in Phase 2B trial for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis AAN 2017, Poster 333.