‘Proof-of-principle’ SEP-363856 bij parkinson-geassocieerde psychose
Patiënten met de ziekte van Parkinson krijgen ook regelmatig te maken met parkinson-geassocieerde psychoses. Dit niet-motorische symptoom vergroot de ziektelast van patiënten en beperkt hen in het uitvoeren van dagelijkse activiteiten. Bovendien leiden parkinson-geassocieerde psychoses tot verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Dr. Stuart Isaacson en collega's hebben een ‘proof-of principle’- studie uitgevoerd met SEP-363856, een nieuw antipsychoticum dat deze patiënten mogelijk kan helpen.
Parkinsongeassocieerde psychoses behandelen is ingewikkeld: doorgaans worden dopaminetherapieën toegepast om de motorische symptomen van parkinson te verbeteren, deze hebben echter een negatief effect op het voorkomen psychose. Tot nu toe heeft de FDA alleen pimavanserin goedgekeurd als behandeling van de hallucinaties en wanen die horen bij de parkinsonpsychoses. Er is dus een onvervuld potentieel voor patiënten met Parkinson en parkinsonpsychoses.
Werkingsmechanisme
SEP-363856 is een nieuw antipsychoticum dat bindt aan de TAAR1- en 5-HT1A-receptoren. TAAR1 is een krachtige regulator van de neurale dopaminetransmissie. Op deze manier kan het middel de hyperactiviteit van het dopaminerge systeem voorkomen. Van TAAR1 is bovendien aangetoond dat het de serotonerge en glutamaterge activiteit in evenwicht houdt. Dit maakt SEP-363856 potentieel effectief in de behandeling van parkinsonpsychoses zonder beweegstoornissen te induceren.
In de multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde ‘proof-of-principle’-studie werden patiënten met parkinsonpsychoses die behandeling nodig hadden, gerandomiseerd (2:1) naar flexibel gedoseerde SEP-363856 (25, 50, of 75 mg/dag) of placebo. Primair eindpunt was de score op ‘Schedule for Assessment of Positive Symptoms - Parkinson's Disease’ (SAPS-PD) na 6 weken. Met de SAPS-PD wordt de ernst van de parkinsonpsychoses gemeten aan de hand van 5 domeinen: hallucinaties, bizarre gedragingen, wanen, ongepast affect en positieve formele gedachtenstoornissen.
Effect op SAPS-PD en motorisch parkinsonisme
De ‘intention-to-treat’-populatie omvatte 38 patiënten waarbij 24 patiënten werden behandeld met SEP-363856 en 14 patiënten placebo ontvingen. De gemiddelde SAPS-PD-totaalscore was bij baseline 14,6 (SD: 7,19) en de Mini-Mental State Examination (MMSE) score was 24,3 (SD: 4,63). Verbeteringen in SAPS-PD-totaalscores voor SEP-363856 versus placebo traden al op vanaf week 1, maar de stijging van SAPS-PD-score was niet significant (p=0,681) op week 6. Desondanks trad remissie (≥100% verbetering in SAPS-PD-totaalscore) op bij 25% van de patiënten bij behandeling met SEP-363856. Bij placebo was dit het geval bij 0% van de patiënten.
De secundaire analyse toonde verder een niet-significant positief effect aan van de behandeling met SEP-363856 ten opzichte van placebo wanneer werd gekeken naar de SAPS-PD Hallucinaties subscale-score (─3,6 [SD: 1,07] versus ─1,9 [SD: 1,35]; p=0,339) en de SAPS-PD totaalscore bij patiënten met een MMSE-baselinescore van 24 of lager (─5,2 [SD: 2,81] versus ─2,1 [3,00]; p=0,460).
Verder werd geen verandering gezien op de ‘Unified Parkinson's Disease Rating Scale’ (UPDRS) deel 2 (‘motor experiences of daily living’) en deel 3 (‘motor examination’) na 6 weken behandeling wat betreft motorisch parkinsonisme. Dit indiceert dat SEP-363856 geen negatief effect heeft op het motorisch vlak.
Conclusie
Behandeling met SEP-363856 bij parkinsongeassocieerde psychoses leidde tot verbeteringen op psychisch vlak, zonder verslechtering van motorisch parkinsonisme. Deze uitkomsten waren echter niet statistisch significant en hadden betrekking op een kleine onderzoekspopulatie. Verdere studies zijn gewenst om deze resultaten te valideren. SEP-363856 werd verder over het algemeen goed verdragen.
Referentie
Isaacson S, Goldstein M, Pahwa R, et al. Efficacy and Safety of SEP‑363856, a Non–D2-Receptor Binding Drug With Antipsychotic Activity, in Patients With Parkinson’s Disease Psychosis. Gepresenteerd tijdens AAN 2021; S3.005.
