Langetermijneffecten van inotersen bij erfelijke TTR-amyloïdose
In de gerandomiseerde fase III-studie NEURO-TTR is aangetoond dat behandeling van erfelijke ATTR-amyloïdose met inotersen effectief is en goed wordt verdragen. In de open-label extensiestudie werd de progressie van hATTR-polyneuropathie verder afgeremd door behandeling met inotersen, met een betere stabilisatie bij patiënten die eerder waren gestart met inotersen. De studie liet geen additionele bijwerkingen of verhoogde toxiciteit zien.
Achtergrond
Erfelijke ATTR-amyloïdose (‘hereditary transthyretin-mediated amyloidosis’: hATTR) uit zich onder andere in progressieve polyneuropathie. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor transthyretine (TTR), waardoor dit eiwit foutief wordt opgevouwen. Inotersen is een antisense-oligonucleotideremmer van de productie van TTR. In de gerandomiseerde fase III-studie NEURO-TTR is aangetoond dat behandeling van deze patiënten met inotersen effectief is en goed wordt verdragen.1 Tijdens AAN 2019 werd door dr. Brannagan een tussentijdse update van de langetermijnresultaten van deze studie gepresenteerd.2
Studie-opzet
Patiënten die de NEURO-TTR-studie hadden afgerond, kregen de mogelijkheid om mee te doen aan de open-label extensiestudie (OLE-studie). In deze studie werden de langetermijneffecten (tot wel 5 jaar) van inotersen bij patiënten met hATTR onderzocht. Hierbij werd apart gekeken naar patiënten die al inotersen in de NEURO-TTR-studie had gekregen en naar patiënten die placebo kregen in de NEURO-TTR-studie en pas met inotersen begonnen in de OLE-studie. Er waren 2 primaire uitkomstmaten: de ‘modified Neuropathy Impairment Score +7’ (mNIS+7) en de totale score van de ‘Norfolk Quality of Life–Diabetic Neuropathy’ (Norfolk QoL-DN)-vragenlijst. Daarnaast werden bijwerkingen met betrekking tot bloedplaatjes en nierfunctie geregistreerd.
Resultaten
Van de 139 patiënten die de NEURO-TTR-studie hadden afgerond, deden er 135 (97,1%) mee aan de OLE-studie. Bij patiënten die al gedurende 27 maanden inotersen kregen (15 maanden tijdens de NEURO-TTR-studie en 12 maanden tijden de OLE-studie) bleef het positieve effect van inotersen aanhouden. Vertraging van ziekteprogressie was gedefinieerd als <0,1 punten verhoging van de scores van de mNIS+7 en de Norfolk QoL-DN. Patiënten die pas in de OLE-studie begonnen met inotersen lieten ook binnen 6 maanden vertraging van de neurologische ziekteprogressie zien. De uitkomsten bij deze groep patiënten waren echter niet zo goed als bij de groep die al langer inotersen kreeg. Met betrekking tot de kwaliteit van leven (gemeten met de Norfolk QoL-DN) verbeterde 42% van de patiënten die korter inotersen toegediend hadden gekregen, vergeleken met 64% van de patiënten die al gedurende langere tijd inotersen kregen. Patiënten die eerder waren behandeld met inotersen lieten dus een grotere verbetering zien.
Er waren geen nieuwe bijwerkingen geïdentificeerd. Bovendien was er geen bewijs voor een verhoogd risico op graad 4-trombocytopenie of ernstig nierfalen bij langere behandelduur met inotersen.
Conclusie
Eerder starten met inotersen laat betere uitkomsten zien met betrekking tot progressie van polyneuropathie en de neuropathie-gerelateerde kwaliteit van leven. Langere blootstelling aan inotersen is niet geassocieerd met bijkomende bijwerkingen of verhoogde toxiciteit.
Referenties
1. Benson MD, Waddington-Cruz M, et al. Inotersen treatment for patients with hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 2018;379:22-31.
2. Brannagan T, Waddington-Cruz M, et al. Long-term efficacy and safety of inotersen for hereditary transthyretin amyloidosis: neuro-TTR open-label extension 2-year update. Gepresenteerd tijdens AAN 2019, abstract S27.008.
