Nieuwe resultaten van de fase-III EXPAND-studie: effectiviteit en veiligheid van siponimod bij secundaire progressieve MS

Er is een grote behoefte aan therapieën die de progressie van invaliditeit vertragen bij secundair progressieve MS (SPMS). Tijdens het ECTRIMS 2016 congres presenteerde Prof. L. Kappos de laatste uitkomsten van de fase-III EXPAND-studie, de grootste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie tot heden bij SPMS. Siponimod is een orale, selectieve modulator van de sphingosine-1-fosfaat-receptor subtypes 1 en 5 (S1P1 en S1P5-receptor modulator). Doel van de EXPAND-studie is het evalueren van de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van siponimod tijdens de behandeling van SPMS.

Het remt de exit van lymfocyten uit lymfeknopen, penetreert de bloedhersenbarrière en oefent zo mogelijk centrale effecten uit. De halfwaardetijd van siponimod is ca. 30 uur; een wash-out periode van 6 dagen laat het immuunsysteem zich snel weer herstellen. Uit de fase II BOLD studie werd eerder bekend dat met een dosering van 2 mg/kg per dag een nagenoeg maximale effectiviteit werd bereikt.1 Met behulp van geleidelijke dosistitratie kan bradycardie als gevolg van de eerste dosering worden verminderd.¹

Opzet van de studie

Patiënten met SPMS, welke laatste gedefinieerd werd door een progressieve toename van de invaliditeit (gedurende 6 maanden of langer), in afwezigheid van relapsen of onafhankelijk daarvan, met een leeftijd tussen 18-60 jaar en met een EDSS van 3.0‒6.5, werden geïncludeerd in de studie. In totaal waren dit er 1.651 afkomstig van 31 landen. Patiënten die voor de studie in aanmerking kwamen werden gerandomiseerd (2:1) naar een behandeling met eenmaal daags 2 mg siponimod (wat bereikt werd door optitratie van een initiële dosering van 0,25 mg) of naar behandeling met een overeenkomstig placebo.

Primaire en secundaire eindpunten

Het primaire eindpunt van de studie was een verbetering in de tijd tot een 3-maandse bevestigde invaliditeitsprogressie (‘confirmed disability progression’, CDP),wat gemeten werd met behulp van de EDSS score versus placebo. Secundaire eindpunten waren vertraging in het tijdsverloop tot het optreden van invaliditeitsprogressie na 6 maanden versus placebo, de tijd verstreken tot een bevestigde verslechtering van tenminste 20% of meer ten opzichte van uitgangsniveau (‘time to confirmed worsening’) in de ‘timed 25-foot walk test’(T25FW), T2 lesie volume verandering ten opzichte van baseline, het percentage verandering van hersenvolume ten opzichte van baseline, de ‘annualized relapse rate’(ARR), het veilgheidsprofiel en tolerabiliteit van siponimod bij patiënten met SPMS. De patiënten die de ‘core’ studiefase voltooiden, konden daarna deelnemen aan een open-label extensie fase met siponimod.

Uitkomsten

In totaal voltooiden 1.363 (83%) patiënten de complete ‘core’ studie. De mediane tijdsperiode dat de patiënten in de studie zaten, was op dat moment 21 maanden. Een meerderheid van de patiënten (87%) deed al al ≥1 jaar mee. Er traden in totaal 449 CDP ‘events’ op. Bijwerkingen (‘adverse events’, AEs) werden gerapporteerd bij 85,3% en ernstige bijwerkingen (‘serious adverse events’, SAEs) bij 16,7% van de patiënten.

Ten aanzien van het primaire eindpunt, bleek siponimod een risicoreductie van 21% te geven in het bereiken van CDP na 3 maanden vergeleken met placebo (p=0,013; HR:0,79; 95% BI: 0,65-0,95).

Ten aanzien van de secundaire eindpunten, gaf behandeling met siponimod een risicoreductie van 6,2% voor wat betreft het bereiken van een 3-maandse CDP van tenminste 20% of meer ten opzichte van baseline (T25FW), vergeleken met placebo; dit effect was echter niet significant. De risicoreductie in het bereiken van CDP na 6 maanden, bedroeg 26% met siponimod vergeleken met placebo (p=0,006, HR: 0,74 (95% BI:0,60-0,92).

Verdere was er gemiddeld een 79,1% geringere verandering van T2 lesievolume ten opzichte van uitgangsniveau na 12 en na 24 maanden met siponimod vergeleken met placebo (p 0,0001). Ook daalde de ARR met 55,5% (bevestigde relapsen), vergeleken met placebo (p0,0001) en was er een 23,4% lagere gemiddelde verandering van het hersenvolume na 1 e 24 maanden zichtbaar door de therapie met siponimod ten opzichte van placebo (p =0,0002).

Bij 17,9% van de patiënten behandeld met siponimod kwamen 1 of meer ‘treatment emergent serious adverse events’ (TESAEs) voor, versus bij 15,2% van de patiënten behandeld met placebo. Het precentage patiënten dat de studie staakte als gevolg van TEAEs was 7,6% (84/1.099) uit de siponimod-groep ten opzichte van 5,1% (28/546) uit de placebo-groep.Vier patiënten overleden in beide groepen.

Onder de waargenomen bijwerkingen (AEs) die gelijk aan of meer dan 5% voorkwamen (gerangschikt naar orgaansysteem, ‘system organ class’, SOC), kwamen infecties en infestaties met gelijke incidentie-percentage voor in de siponimod- en placebogroep (bij 49% van de patiënten in de siponimod-groep vs 49,1% in de placebo-groep). Werd gekeken naar SAEs (SOC), dan kwamen afwijkingen van het CZS het meeste voor (3,8% bij siponimod-groep vs 3,7% in de placebo-groep), met daarna infecties en infestaties (3,5% resp.2,9%) en ten derde neoplasmata – benigne, maligne en ongespecificeerd (2,2% vs 3,3% met placebo).

Conclusies

De uitkomsten van deze grote fase-III studie bij SPMS patiënten met en zonder relapsen, laten zien dat siponimod een significante risicoreductie geeft van de 3maandse ‘confirmed disability progression’ (CDP), vergeleken met placebo (risicoreductie van 21%, p=0,013). Dit effect werd ook waargenomen binnen alle vooraf gedefinieerde subgroepen. Tevens was er een consistent effect waarneembaar met betrekking tot de 6maandse CDP (26% risicoreductie versus placebo, p = 0,006). Verder had siponimod een significant gunstig effect op de verandering van T2 lesievolume vergeleken met baseline, op de ARR en op de verandering in hersenvolume ten opzichte van placebo. Sipolimod bleek echter geen significant effect te hebben op de T25FW. Het bijwerkingenprofiel was in lijn met dat van andere S1P modulatoren, aldus de EXPAND-onderzoekers.

Referentie

1. Selmaj K, Li DK, Hartung HP, Hemmer B, Kappos L, Freedman MS, Stüve O, Rieckmann P, Montalban X, Ziemssen T, Auberson LZ, Pohlmann H, Mercier F, Dahlke F, Wallström E. Siponimod for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging, randomised, phase 2 study. Lancet Neurol. 2013 Aug;12(8):756-67. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70102-9. Epub 2013 Jun 11.
2. Kappos L, Bar-Or A, Cree B, Fox R, Giovannoni G, Gold R, Vermersch P, Arnould S, Sidorenko T, Wolf C, Wallstroem E, Dahlke F. Efficacy and safety of siponimod in secondary progressive multiple sclerosis - results of the placebo controlled, double-blind, Phase III EXPAND study. ECTRIMS 2016, abstract 250.