Klinisch effect van alemtuzumab houdt tot tien jaar aan

Alemtuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat specifiek gericht is tegen 21–28 kD-oppervlakteglycoproteïne CD52, dat in hoge concentratie voorkomt op B-lymfocyten en T-lymfocyten en in lagere concentratie op naturalkillercellen, monocyten en macrofagen. De binding van alemtuzumab aan CD52 induceert lysis van lymfocyten via complementfixatie en antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. Het werkingsmechanisme bij MS is hiermee echter nog niet geheel verklaard; immunomodulerende effecten via depletie en repopulatie van lymfocyten spelen waarschijnlijk een rol. Na elke behandelkuur is er depletie van circulerende T- en B-lymfocyten (laagste waarden na één maand), waarna door repopulatie van lymfocyten de B-cellen meestal binnen zes maanden zijn aangevuld, maar het aantal CD3+- en CD4+ -lymfocyten twaalf maanden na behandeling nog niet terug op de referentiewaarde is. Bij circa 40% van de patiënten bereikte het totaal aantal lymfocyten zes maanden na elke behandelkuur de ondergrens van de normaalwaarde; bij circa 80% twaalf maanden na elke kuur.

Tussen 2002 en 2004 werden behandelingsnaïeve patiënten met vroege relapsing remitting MS (RRMS) geïncludeerd in de CAMMS223-studie. Deze gerandomiseerde fase II-studie vergeleek het effect van een behandeling met alemtuzumab met het effect van een behandeling met interferon β-1a. De behandeling met alemtuzumab (12 mg per dag) bestond uit twee behandelperiodes van respectievelijk drie en vijf dagen: één behandelperiode bij de start van de studie en één behandelperiode een jaar later. Drie jaar na de start van de behandeling vertoonden de met alemtuzumab behandelde patiënten een lagere relapsfrequentie en betere MRI-uitkomsten dan de patiënten die met interferon waren behandeld. De met alemtuzumab behandelde patiënten konden na de studie desgewenst deelnemen aan een langere follow-up (CAMMS223 Extension) en daarna eventueel ook aan de CARE-MS Extension Study.

Tijdens deze extensiestudies werden diverse parameters regelmatig vastgelegd: de jaarlijkse relapsfrequentie, het percentage patiënten met ‘confirmed disability worsening’ (CDW) in zes maanden dat wil zeggen CDW; ≥1-punt EDSS-toename of ≥1,5 punten indien EDSS=0 bij aanvang van de studie, gemiddelde EDSS, percentage patiënten met verbeterde EDSS (≥1 punt afname) of stabiele EDSS ten opzichte van de start van de studie, percentage patiënten met toename gadolinium-MRI laesies, veranderingen in aantallen B- en T-lymfocyten en het optreden van bijwerkingen. Patiënten die tijdens de extensiestudie één of meer relapsen kregen of twee of meer nieuwe of in omvang toegenomen T2-laesies vertoonden, kwamen in aanmerking voor een extra behandeling met alemtuzumab.

Van de 108 patiënten die in de CAMMS223-studie behandeld zijn met 12 mg alemtuzumab zijn er 60 doorgegaan met de extra follow-up periodes. Van hen hebben 57 patiënten (95%) de tien jaar follow-up volgemaakt. Van deze 57 patiënten hadden er 20 (33%) tijdens die tien jaar geen behoefte aan een extra behandelperiode met alemtuzumab; 26 patiënten (43%) kregen één extra behandeling (dus in totaal drie behandelperiodes), 7 patiënten (12%) kregen twee extra behandelingen, en 6 patiënten (10%) kregen drie extra behandelingen met alemtuzumab gedurende de follow-up. De jaarlijkse relapsfrequentie bleef gedurende alle jaren laag en stabiel (0,07–0,08) en bij 76% van de patiënten trad geen zes maanden CDW op. Ook de EDSS bleef gedurende de tien jaar follow-up vrij stabiel en was na tien jaar gemiddeld op dezelfde waarde als bij aanvang van de studie.

Na iedere behandeling met alemtuzumab werd hetzelfde patroon gezien wat betreft depletie en repopulatie van lymfocyten subtypes (CD4+, CD8+ en CD19+). Geen van de patiënten is tijdens de follow-up uitgevallen wegens therapiegerelateerde bijwerkingen. Bijwerkingen van de behandeling traden in de meeste gevallen op tijdens het eerste jaar van de behandeling (98,3% van de patiënten) en namen vervolgens af (47,2% van de patiënten in het vijfde jaar). Tussen jaar 6 en jaar 10 kwamen bijwerkingen weer meer voor (62%-70%) doordat ook andere medicatie was toegestaan. De incidentie van ernstige bijwerkingen was het hoogst in jaar 3. De meest voorkomende bijwerkingen van de behandeling met alemtuzumab waren immuungerelateerd: uitslag, hoofdpijn, koorts en jeuk. Gedurende het eerste behandeljaar traden de meeste infecties op (55%); ernstige infecties kwamen jaarlijks bij minder dan 4% van de patiënten voor.

Eén patiënt ontwikkelde idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) in jaar 4 en bij twee patiënten trad een maligniteit op (melanoom, beiden in jaar 10). Eén patiënt overleed gedurende de tien jaar follow-up als gevolg van een ongeluk dat geen verband hield met de studie.

Op basis van de bovenstaande gegevens constateren Selmaj en collega’s dat de behandeling van vroege RRMS met alemtuzumab leidt tot een robuust en langdurig – tot minstens tien jaar aanhoudend - klinisch effect. Bij de meeste patiënten volstaan hiervoor drie of minder behandelperiodes. De behandeling met alemtuzumab is ook op de lange termijn veilig gebleken.

Referentie

Selmaj KW, Habek M, Bass A, et al. Efficacy and Safety of Alemtuzumab in Patients With RRMS Is Durable Over 10 Years: Follow-up From the CAMMS223 Study. AAN 2017, Poster 388.