Herstel van totaal aantal lymfocyten, B- en T-cellen na behandeling met cladribine bij patiënten met RRMS
In de CLARITY studie werd reeds de effectiviteit van cladribine tabletten aangetoond in de behandeling van relapsing-remitting multiple sclerose. In deze 96-weken studie kwam lymfopenie als belangrijkste bijwerking van cladribine naar voren. Dit is consistent met het veronderstelde werkingsmechanisme van cladribine. In deze nieuwe studie van Per Soelberg-Sørensen werd bij patiënten met RRMS het absolute aantal lymfocyten (‘absolute lymphocyte count’, ALC) onderzocht tot 312 weken na de eerste toegediende dosis cladribine. Daarnaast werd het absolute aantal B- en T-cellen tot 240 weken na de eerste toegediende dosis cladribine geanalyseerd.
Hiervoor werden de gegevens van 685 patiënten die in de CLARITY- en CLARITY Extensie-studies 3,5mg/kg cladribine (CT) hadden ontvangen gedurende een periode van 2 jaar, zonder verdere behandeling, verzameld. Daarnaast werden ook patiënten meegenomen die placebo hadden ontvangen in de CLARITY studie en verder werden gevolgd in de CLARITY Extensie-studie en de follow-up van de PREMIERE registry (n=435). De volgende drempelwaardes werden vastgesteld voor CD19+ (100 cellen/µl), CD4+ (350 cellen/µl) en CD8+ (200 cellen/µl).
Verloop ALC
Bij aanvang was de mediane ALC 1,86x109/l in de groep die behandeld was met cladribine 3,5 mg/kg.. Tijdens het eerste jaar werd de laagste waarde gemeten 9 weken na behandeling met CT (1,00x109/l), waarna de waarde weer geleidelijk toenam. Tijdens het tweede jaar werd de laagste waarde van 0,81x109/l bereikt in week 55. Vervolgens herstelde de waarde weer tot normaal (≥1,00x109/l) aan het einde van jaar 2. Na dit 2e jaar herstelde de ALC nog verder. Bij 75% van de patiënten die behandeld werden met 3,5 mg/kg cladribine was in week 144 de mediane ALC weer binnen het normale bereik.
Verloop mediane CD4+ T-cellenwaarde
Bij aanvang van de studie was het mediane aantal CD4+ T-cellen 851 cellen/µl (baseline). Voor de placebogroep bleven de waardes tussen 746 een 822 cellen/µl. Na behandeling met CT in het eerste jaar, werden de laagste waarden bereikt in week 16 (385 cellen/µl). Hierna stegen de waarden weer geleidelijk. In het 2e jaar werden de laagste waarden bereikt in week 60 (292 cellen/µl). Vervolgens herstelden de waarden verder waarbij de drempelwaarde van 350 cellen/µl gepasseerd werd ten tijde van week 120 waarna de waarden zich nog verder verbeterden. Bij patiënten die gerandomiseerd waren tot placebo, lagen de mediane CD4+ aantallen tussen 746 en 822 cellen/ µl.
Verloop mediane CD8+ T-cellenwaarde
Mediane hoeveelheid CD8+ lymfocyten bij aanvang van de studie bedroeg 378 cellen/µl. In week 16 waren de laagst gemeten waardes van 239 cellen/µl, waarna ook deze weer geleidelijk toenam. In jaar 2 was het in week 72 dat de laagste waardes werden bereikt (232 cellen/µl). Nooit kwam de mediane CD8+ lymfocyten hoeveelheid onder de drempelwaarde van 200 cellen/µl. Na behandeling herstelde de waardes van CD8+ weer snel. In de placebogroep bleef de mediane CD8+ hoeveelheid tussen 373 cellen/µl en 424 cellen/µl.
Verloop mediane CD19+ B-cellenwaarde
De mediane CD19+ B-cellenwaarde bedroeg 205 cellen/µl bij aanvang. Voor de patiënten die placebo ontvingen bleef de mediane waarde tussen 193 en 225 cellen/µl. Het laagste punt met 18 cellen/µl werd in de CT groep bereikt in week 9 en in het tweede jaar in week 52 (31 cellen/µl). Hierna trad herstel in en aan het einde van jaar 2 werd reeds de drempelwaarde van 100 cellen/µl bereikt, waarna het herstel verderging.
Samenvattend begint het lymfocytenherstel al snel na de behandeling met cladribine tabletten in jaar 1 en 2. De mediane waarden voor absolute lymfocytenhoeveelheid en de mediane waarden voor CD19+ B-cellen herstelden tot drempelwaarden na circa 30 weken volgend op de laatste dosis cladribine. Het mediane gehalte CD19+ B cellen stabiliseerde zich na het bereiken van de baseline waarde. Voor CD4+ T-cellen gold dat deze mediane waarden zich herstelden tot drempelwaarden na ongeveer 70 weken na de laatste dosis cladribine in jaar 2. De mediane CD8+ lymfocyten-aantallen daalden echter nooit tot onder de drempelwaarden tijdens of na behandeling met cladribine.
Referentie
Soelberg-Sorensen P, Dangond F, Hicking C, et al. Long-Term Lymphocyte Counts in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (RRMS) Treated with Cladribine Tablets 3.5 mg/kg: Total Lymphocytes, B and T Cell Subsets. Posterpresentatie op ECTRIMS 2017; abstract P655.
