preheader
header

Fase III FREEDOMS-extensiestudie: langetermijnveiligheid fingolimod (minimaal vier jaar) brengt geen nieuwe bijwerkingen aan het licht

Fingolimod is de eerste orale therapie geregistreerd voor de behandeling van relapsing-remitting Multiple Sclerose (RR-MS). In de twee jaar durende placebo-gecontroleerde FREEDOMS-studie werd een eenmaaldaagse dosering (0,5 mg of 1,25 mg) goed verdragen. In een extensiefase van minimaal twee jaar van deze studie waarin patiënten fingolimod continueerden of overschakelden van placebo naar fingolimod, werd het bijwerkingenprofiel van fingolimod verder geanalyseerd. Bij de continu behandelde patiënten bleef de incidentie van bijwerkingen zoals infecties, bloeddrukverhogingen, cardiale effecten en maligniteiten tijdens de extensiefase ongewijzigd ten opzichte van de eerste twee jaar van de studie. Er werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen of nieuwe tolerantie-problemen.

Het doel van de fase III-extensiestudie was om het bijwerkingenprofiel en de veiligheid van fingolimod verder te evalueren gedurende een behandeltijd van minimaal vier jaar.

De extensiestudie populatie bestond uit patiënten die de eerste twee jaar van deze studie goed hadden afgerond (op fingolimod of zonder fingolimod). Patiënten die tijdens deze eerste fase als gevolg van bijwerkingen de studie staakten, werden niet opgenomen in de extensiefase van de studie. In de extensiefase continueerden de patiënten op fingolimod (continu 0,5 mg of 1,25 mg eenmaaldaags) of werden zij 1:1 gererandomiseerd van placebo naar een van beide fingolimod doseringen. Indien de patiënten tijdens de extensiefase de behandeling met de hoogste dosering fingolimod staakten, werden ze overgezet naar open-label fingolimod 0,5 mg per dag. Evaluatie van bijwerkingen vond plaats na 24,5 maanden, na 25, 26 en 27 maanden, daarna met driemaandelijkse intervallen, aan het einde van de studie (EOS) en tijdens follow-up bezoeken.

De resultaten laten zien dat er in totaal 920 patiënten de extensiefase ingingen, van wie 773 (84%) de studie volbrachten (zie dia’s). Bijwerkingen gaven bij 31 patiënten aanleiding tot het afbreken van de studie. In totaal volbracht 88% van de patiënten de studie tot en met maand 42 en 44% tot en met maand 48. De totale gemiddelde blootstelling aan fingolimod was 1.394 dagen respectievelijk 1372 dagen voor de groepen die continu fingolimod 0,5 mg of 1,25 mg ontvingen en 669 dagen respectievelijk 626 dagen voor de placebo-fingolimod groepen 0,5 mg of 1,25 mg. De uitkomsten tonen dat het percentage patiënten met bijwerkingen vergelijkbaar was in de twee groepen die continu fingolimod ontvingen en de twee groepen die waren overgeschakeld van placebo naar fingolimod (zie dia’s). Ernstige bijwerkingen kwamen voor bij een klein deel van de patiënten en met een gelijke incidentie bij alle vier de groepen. Infecties en maligniteiten kwamen in gelijke mate voor bij alle groepen in de extensiefase echter ernstige infecties kwamen iets meer voor in de groepen die continu fingolimod hadden gebruikt.
De incidentie van ALT- of AST-verhogingen groter dan 3x of groter dan 5x de normale bovengrens (ULN) was afgenomen tijdens de extensiefase in de groep die continu fingolimod ontving, vergeleken met de eerdere tweejarige placebogecontroleerde fase en vergeleken met de groep patiënten die tijdens de extensiefase waren overgeschakeld van placebo naar fingolimod (zie dia’s).
Er werden geen verdere verhogingen van de gemiddelde arteriële bloeddruk waargenomen in de groep die continu aan fingolimod was blootgesteld in de extensiefase vergeleken met de eerdere twee jaar van de studie. Wel werden milde bloeddrukverhogingen bij patiënten waargenomen bij het overschakelen van placebo naar fingolimod, zoals eerder ook was gesignaleerd in de voorgaande twee jaar van de studie. Bijwerkingen als gevolg van hypertensie kwamen enigszins minder vaak voor in de groepen die continu fingolimod ontvingen dan in de switch-groepen (zie dia’s).
Tenslotte werd in de switch-groepen een afname van de gemiddelde polsslag waargenomen één uur na inname van de eerste dosis fingolimod, en deze afname was maximaal zeven slagen/minuut (vijf uur na dosisinname) ten opzichte van de polsfrequentie voor inname, in de placebo-fingolimod 0,5 mg-groep en 10,37 slagen/minuut (vier uur na inname) in de placebo-fingolimod 1,25 mg-groep.

De auteurs concluderen dat het percentage patienten met bijwerkingen vergelijkbaar was in de groepen die continu fingolimod ontvingen en in de switch-groepen in de extensiefase van de FREEDOMS-studie, ondanks het verschil in behandelduur met fingolimod tussen deze groepen. Er werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen dan reeds bekend tijdens deze langdurige behandeling met fingolimod vergeleken met de voorgaande tweejarige placebogecontroleerde fase van de studie. Langeretermijn behandeling met continu fingolimod (vier jaar of langer) blijkt de incidentie van bijwerkingen zoals infecties, maligniteiten, bloeddrukeffecten en cardiale bijwerkingen, niet te wijzigen vergeleken met de waargenomen incidenties tijdens de eerste twee jaar van de FREEDOMS-studie. Het percentage patiënten met leverenzymverhogingen nam af tijdens de extensiefase vergeleken met de voorgaande twee jaar van de studie in de groepen die continu waren behandeld met fingolimod. Dit is een bekend gegeven, aldus de onderzoekers: het merendeel van de leverenzymverhogingen treedt op tijdens de eerste twaalf maanden van de behandeling met fingolimod. Een voorbijgaande voorhoging van het hartritme werd alleen waargenomen bij patiënten die overschakelden van placebo naar fingolimod bij aanvang van de extensiestudie.

Referentie

O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, et al. Phase 3 FREEDOMS study extension: Long-term safety of fingolimod (FTY720) in relapsing-remitting Multiple Sclerosis. ECTRIMS 2012, Lyon, Frankrijk, poster 523.

 

 

Spreker Paul O’Connor

connor

Paul W. O’Connor, MD
Sint Michael’s Hospital, Toronto, Canada

 

Zie: Keyslides

Naar boven