Aanhoudende reductie amyloïd-bèta met lecanemab bij vroege alzheimerpatiënten

Lecanemab haalde niet het ambitieuze primaire eindpunt in de fase IIb-studie BAN2401-G000-201. Toch waren de 18-maands resultaten op het gebied van onder meer amyloïdreductie in de hersenen aanleiding om een extensiestudie te starten. Swanson legde tijdens AAN de focus op longitudinale veranderingen in amyloïd in deze studie-uitbreiding en op de incidentie van ARIA-E bij de meest effectieve dosis lecanemab.

Lecanemab (BAN2401) is een monoklonaal antilichaam gericht op aggregatie van amyloïd-bèta. In de gerandomiseerde fase II-studie BAN2401-G000-201 werd het effect van lecanemab onderzocht bij meer dan 800 patiënten met een milde cognitieve stoornis als gevolg van de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium. In die studie werd het primaire eindpunt, een 80% kans op een 25% verbetering van de ADCOMS-score na 12 maanden ten opzichte van placebo, niet behaald. Wel bleek na maand 18 dat 10 mg/kg q2w lecanemab zorgde voor een reductie in amyloïd-bèta (-0.306 PET SUVr units) en een langzamere afname in cognitie en functioneren. Na deze analyse werd besloten een open-label extensiestudie (OLE) op te zetten.

Open-label extensiestudie

Een deel van de onderzoekssites en deelnemers van de hoofdstudie kon worden gerekruteerd voor deze OLE. De 180 patiënten, die net als hun behandelaars in deze fase nog altijd geblindeerd waren voor de testbehandeling in de hoofdstudie, kregen in deze OLE allemaal de hoogste dosis lecanemab (10 mg/kg q2w), die eerder het grootste effect had laten zien. Doordat de OLE pas later werd gestart, was sprake van een periode waarin de patiënten geen behandeling hadden gehad. Deze periode was gemiddeld zo’n 2 jaar en varieerde van 9 tot 60 maanden. De reductie in amyloïd-bèta bleek na de periode zonder behandeling nog altijd aanwezig. Ten opzichte van de uitgangssituatie in de hoofdstudie was de gemiddelde SUVr voor de placebogroep 1,38 ± 0,19 versus 1,08 ± 0,13 met de hoogste dosis. De reductie van amyloïd-bèta in de OLE bleek afhankelijk te zijn van de behandeling die patiënten in de hoofdstudie hadden gehad. De patiënten uit de placebogroep lieten een reductie zien van 0,33 SUVr units na 12 maanden OLE. Bij de patiënten die in de hoofdstudie ook al de hoogste dosis hadden gekregen bedroeg de reductie na 12 maanden OLE slechts 0,04 SUVr units.

ARIA-E

Een bijwerking van monoklonale antilichamen bij de ziekte van Alzheimer is het ontwikkelen van ‘amyloid-related imaging abnormalities’ (ARIA). ARIA met oedeem (ARIA-E) ontstaat door de verslechtering van het endotheel in de bloed-hersenbarrière. In de OLE was sprake van ARIA-E bij 14 van de 180 patiënten. Daarmee is het geschatte risico op ARIA-E in de OLE vergelijkbaar met de geobserveerde gevallen van ARIA-E in de hoofdstudie, overeenkomend met circa 10%. Bij 6 van de 14 patiënten met ARIA-E was sprake van milde of matige ernst en werd met de behandeling doorgegaan. In alle gevallen kon ARIA-E worden verholpen binnen 4 tot 12 weken.

Conclusie

Het effect van lecanemab op reductie van amyloïd-bèta houdt aan tot wel 2 jaar na het staken van de behandeling. In de OLE was de mate van amyloïd-bèta-reductie afhankelijk van de voorgaande behandeling in de hoofdstudie en de bijbehorende amyloïdwaarden bij aanvang van de extensiestudie. Het is dus mogelijk om bij aanvang van de behandeling van alzheimerpatiënten in een vroeg stadium te zorgen voor een afname van amyloïd in de hersenen met een relatief lage incidentie van ARIA-E. Inmiddels is CLARITY-AD, de fase III-studie naar het effect van lecanemab bij vroege alzheimerpatiënten, van start gegaan. De resultaten daarvan worden in 2024 verwacht.

Referentie

Swanson CJ, Dhadda S, Hodgkinson M, et al. Preliminary analysis of lecanemab (BAN2401) effects on brain amyloid and ARIA-E findings over 12 months of treatment in the open-label extension of the phase2b study BAN2401-G000-201 in subjects with early Alzheimer’s disease. Gepresenteerd tijdens AAN 2021; abstract S19.001.