Gentherapie bij presymptomatische kinderen met spinale musculaire atrofie met twee SMN2-kopieën
Onasemnogene abeparvovec is effectief gebleken bij kinderen met symptomatische spinale musculaire atrofie (SMA). In de SPR1NT-studie werd onderzocht of de behandeling met gentherapie ook effectief zou zijn bij kinderen met een bi-allelische SMN1-mutatie, maar die nog geen symptomen hebben ontwikkeld voor SMA. De positieve resultaten voor het cohort met twee SMN2-genkopieën werden gepresenteerd tijdens EAN 2021.
Kinderen met spinale musculaire atrofie (SMA) type 1, de meest ernstige vorm, ontwikkelen al op jonge leeftijd een ernstige spierzwakte. Nooit zullen zij leren om zelfstandig te kunnen zitten en bij de leeftijd van 2 jaar hebben zij permanente beademing nodig of zijn overleden. Het aantal kopieën van het SMN2-gen is de beste voorspeller voor het SMA-type en de ernst van de ziekte. De meeste kinderen geboren met twee kopieën ontwikkelen SMA type I. Onasemnogene abeparvovec is een eenmalige behandeling waarmee het SMN-gen wordt vervangen met behulp van een AAV9-vector. Deze vorm van gentherapie heeft bij symptomatische SMA type 1-patiënten reeds laten zien effectief te kunnen zijn. Uit de START-, STR1VE-US- en STR1VE-EU-studies kwam naar voren dat de behandeling het meest effectief was bij patiënten die in een eerder stadium werden behandeld. Naar aanleiding daarvan werd de SPR1NT-studie opgezet, waarbij werd gekeken naar de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van onasemnogene abeparvovec bij presymptomatische SMA-patiënten met twee of drie kopieën van het SMN2-gen. Tijdens EAN 2021 werden door Strauss de resultaten gepresenteerd van het cohort met twee SMN2-genkopieën met een follow-up van 18 maanden.
Studieopzet
In de open-label fase III SPR1NT-studie werden patiënten geïncludeerd die ten tijde van behandeling 6 weken of jonger waren en geen klinische symptomen duidend op SMA hadden. Zij moesten een bi-allelische SMN1-mutatie en twee of drie kopieën van het SMN2-gen hebben. Het primaire eindpunt was zelfstandig kunnen zitten voor minimaal 30 seconden op enig moment voor de leeftijd van 18 maanden.
Resultaten
De gemiddelde leeftijd op het moment van de behandeling was 21 dagen (range: 8-34). Alle 14 patiënten bereikten de mijlpaal van het zelfstandig zitten. Bij 11 van de 14 was dit het geval binnen de normale range van ontwikkeling. Overleving zonder beademing was een secundair eindpunt van de SPR1NT-studie. Geen van de 14 patiënten overleed tijdens de studie en geen van hen behoefde ondersteuning bij beademing. Dat is een significant beter resultaat dan wat verwacht kan worden van onbehandelde patiënten met SMA-type I. Ter vergelijking, in een studie naar het natuurlijk beloop van de ziekte was na 14 maanden nog maar 26 procent in leven zonder permanente beademing (Finkel, Neurology 2014). Dertien van de 14 patiënten bleven op normaal gewicht en geen van de patiënten had extra voedingsondersteuning nodig. De onderzoekers keken ook naar andere motorische mijlpalen. Zelfstandig staan voor minimaal 3 seconden werd bereikt door 11 van de 14 patiënten. Negen patiënten leerden zelfstandig lopen, waarvan er 5 dit bereikten in de tijd die behoort bij een normale ontwikkeling. Op de CHOP-INTEND-schaal voor motorfunctie die een maximale score kent van 64, behaalden alle patiënten in de studie een score van 58 of meer binnen de 18 maanden, terwijl onbehandelde kinderen met SMA-type I nooit scores boven de 40 behalen. De Bailey-III motorscores voor grove motoriek waren bij 8 van de 14 in de normale range. Voor de Bailey-III motorscores voor fijne motoriek bevonden zelfs alle patiënten zich in de normale range van ontwikkeling.
Bijwerkingen
Er kwamen in de SPR1NT-studie geen nieuwe toxiciteitssignalen naar voren. Bij 10 van de 14 patiënten was sprake van bijwerkingen die werden toegeschreven aan de behandeling. Bij 5 van de 14 was sprake van een ernstige bijwerking, maar deze werden niet gerelateerd aan de studiebehandeling. De meest voorkomende bijwerking was een kortstondige verhoging van leverwaarden.
Conclusie
Eenmalige behandeling met onasemnogene abeparvovec van presymptomatische SMA-patiënten met twee SMN2-genkopieën was effectief. Geen van de patiënten behoefde permanente beademing of ondersteuning met voeding en alle patiënten waren na 18 maanden nog in leven. Diverse motorische mijlpalen die voor onbehandelde patiënten buiten bereik liggen, werden door de patiënten in de studie behaald. Bij een groot deel daarvan gebeurde dit in het normale ontwikkelingstempo. De behandeling werd over het algemeen goed verdragen en er kwamen geen onverwachte bijwerkingen naar voren.
Referentie
Strauss K, et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with spinal muscular atrophy and 2 copies of SMN2: a phase III study. Gepresenteerd tijdens EAN 2021; abstract LBA2.
