Fase 3 TOLEDO studie toont aan: apomorfine reduceert significant de ‘off’-tijd zonder toename van dyskinesieën bij motorisch fluctuerende Parkinson patiënten

Uit open-labelstudies blijkt dat infusie met apomorfine (APO) de ‘off’-tijd, dyskinesieën en de benodigde levodopadosis reduceert bij patiënten met de ziekte van Parkinson met ernstige motorfluctuaties die met een conventionele behandeling onvoldoende onder controle zijn. Er waren tot heden echter nog geen data voorhanden uit gerandomiseerde studies. De TOLEDO-studie is de eerste prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie waarin de effectiviteit van APO wordt onderzocht bij deze patiëntengroep. APO blijkt de ‘off’-tijd significant te verkorten, doorgaans zonder ernstige bijwerkingen.

In de TOLEDO-studie werden patiënten uit 23 centra in 7 landen gerandomiseerd tussen infusie met APO of placebo (zoutoplossing) gedurende 16 uur per dag (spreiding 14-18 uur) gedurende 12 weken lang. Op basis van de effectiviteit en bijwerkingen werd in de eerste 4 weken de dosering van APO verhoogd en die van andere parkinsonmiddelen die de patiënt gebruikte, verlaagd. Na deze geblindeerde periode werd APO in een open-labelfase toegediend. Het primaire eindpunt was de absolute verandering in ‘off’-tijd, gebaseerd op schriftelijke rapportages van de patiënt.

In de APO-groep werden 53 patiënten geïncludeerd, en eveneens 53 patiënten kregen placebo. Twaalf patiënten in de APO-groep staakten hun deelname aan de studie voor week 12, met als belangrijkste reden het optreden van bijwerkingen. In de placebogroep stopten 16 patiënten hun deelname aan de studie vanwege gebrek aan effect; zij kregen vervolgens open-label apomorfine.

Resultaten

Met APO nam de ‘off’-tijd significant meer af dan met placebo tussen de start van de studie en 12 weken na de start (verschil in ‘off’-tijd: 1,89 uur; 95%-BI -3,16 tot -0,62; p=0,0025). Daarbij was de ‘on’-tijd met APO significant langer dan met placebo, zonder dat problematische dyskinesieën optraden (verschil in ‘on’-tijd: 1,97 uur; 95%-BI 0,69-3,24; p=0,0008). Het deel van de patiënten dat reageerde op de behandeling, gedefinieerd als afname van de ‘off’-tijd van minstens 2 uur ten opzichte van baseline, was significant groter in de APO-groep vs placebo. Deze gunstige effecten van APO kwamen ook naar voren uit de scores op de ‘Patient Global Impression of Change’, die voor APO significant beter waren (p<0,0001).

APO werd over het algemeen goed verdragen zonder onverwachte neveneffecten. De meest genoemde behandelingsgerelateerde bijwerkingen in de APO-groep waren huidnodules rondom de infusieplek (44,4%, tegenover 0% in de placebogroep), misselijkheid en slaperigheid (beide 22,2%, tegenover respectievelijk 9,4% en 3,8% in de placebogroep). Het overgrote deel van de bijwerkingen was licht tot matig van aard. Ernstige bijwerkingen traden in de APO-groep op bij 9,3% en in de placebogroep bij 3,8%.

Conclusie

Deze resultaten bewijzen dat apomorfine de ‘off’-tijd significant en klinisch relevant reduceert, zonder een toename van dyskinesieën. Dit maakt apomorfine een effectieve behandeling voor patiënten met refractaire motorfluctuaties. De open-labelfase loopt nog.

Referentie

Katzenschlager R, et al. Double-blind, randomised, placebo-controlled study (TOLEDO) to evaluate the efficacy of apomorphine infusion in reducing OFF time in Parkinson’s disease patients with motor fluctuations. EAN 2017; PR2054.