Cladribine bij gerecidiveerde multiple sclerose patiënten met een hoge ziekteactiviteit: vergelijkbaar effectief als bij de totale CLARITY studiepopulatie

Op 22 juni 2017 adviseerde het Geneesmiddelenbeoordelingscomité CHMP positief over het verlenen van een handelsvergunning voor cladribine (Mavenclad^®), een purine-analoog bestemd voor de behandeling van zeer actieve relapsing multiple sclerose. De fase III CLARITY studie toonde eerder klinische effectiviteit aan voor cladribine tabletten bij een grote groep patiënten met relapsen van multiple sclerose (‘relapsing multiple sclerose’, RMS).¹ RMS patiënten met een hoge ziekteactiviteit (‘high disease activity’, HDA) lopen een hoger risico op een relaps en toenemende invaliditeit. Tijdens EAN 2017 werd een subgroep analyse gepresenteerd van de CLARITY studie waarbij specifiek de activiteit van cladribine tabletten werd geëvalueerd bij HDA patiënten. Uit deze analyse blijkt dat de klinische werkzaamheid van cladribine bij deze patiënten beter, of op zijn minst vergelijkbaar is met de werkzaamheid die werd gezien in de algehele CLARITY populatie.²

In de CLARITY studie werden RMS patiënten tussen 18 en 65 jaar oud gerandomiseerd tussen een behandeling met placebo, 3,5 mg/kg cladribine, of 5,25 mg/kg cladribine voor een periode van 2 jaar. Om in aanmerking te komen voor de studie moesten patiënten minstens 1 relaps hebben gehad binnen de 12 maanden voorafgaand aan de studie (maar geen relaps binnen 28 dagen voor aanvang van de studie). Ook dienden patiënten neurologische laesies te hebben die gedetecteerd konden worden met MRI en die consistent waren met de diagnose MS. Patiënten moesten verder een EDSS (‘Expanded Disability Status Scale’) score hebben tussen 0 en 5,5. Patiënten die binnen 3 maanden voor aanvang van de studie een ‘disease modifying drug (DMD)’ hadden gekregen, werden uitgesloten van de studie.

Twee verschillende HDA groepen: HRA en HRA-TNR

Voor de gepresenteerde analyse werden de patiënten in de placebo-arm (N=433) en in de cladribine 3,5 mg/kg-arm (N=437) onderverdeeld in verschillende HDA groepen, gebaseerd op basis van hun ziektekarakteristieken, de eerdere behandelingen die ze kregen en hun MRI geschiedenis. Hiervoor werden 2 overlappende criteria gebruikt: a) hoge relaps activiteit (‘high relapse activity’, HRA), gedefinieerd als 2 of meer relaps episodes tijdens het jaar voorafgaand aan de studie, onafhankelijk van eerder DMD-gebruik, en b) HRA plus geen respons op therapie (HRA-TNR, ‘HRA-treatment non-response’), gedefinieerd als 2 of meer relaps episodes tijdens het jaar voorafgaand aan de studie ongeacht eerder DMD gebruik. Deze laatste groep werd aangevuld met patiënten met 1 of meer relapsen tijdens het jaar voorafgaand aan de studie tijdens een behandeling met een DMD en met 1 of meer T1 Gd+ laesies of 9 of meer T2 laesies.2 De activiteit van cladribine werd geëvalueerd in de totale populatie en in de HDA subgroepen op basis van de tijd tot de 6-maands bevestigde EDSS progressie, het jaarlijkse percentage relapsen (‘annual relapse rate’, ARR) en de tijd tot het optreden van de eerste relaps.

In totaal werden 261 patiënten ingedeeld in de HRA groep (187 behandelingsnaïef en 74 voorbehandeld) terwijl de HRA+TNR groep 289 patiënten omvatte (261 met ten minste 2 relaps episodes van wie 187 behandelingsnaïef en 74 behandeld waren; 28 met 1 relaps op DMD therapie en ≥1 T1 Gd+ of ≥9 T2 laesies). Een overzicht van de aantallen patiënten en ziektekarakteristieken van deze patiënten in de verschillende HDA groepen is terug te vinden in Slide 1 (zie onder ‘Key slides’ op deze site). Deze karakteristieken waren goed gebalanceerd tussen de verschillende HDA groepen.

De totale analyse omvatte data van 870 patiënten. Van de HRA patiënten kregen er 131 placebo en 130 cladribine. Bij de non-HRA patiënten werden er 306 behandeld men placebo en 303 met cladribine tabletten. In de HRA+TNR groep kregen 149 patiënten placebo en 140 cladribine 3,5 mg/kg. Van de patiënten die niet tot de HRA+TNR groep behoorden tenslotte kregen 288 patiënten placebo en 293 cladribine.²

Reductie van het risico op 6-maands bevestigde EDSS progressie

In de totale CLARITY populatie (N=870) reduceerde cladribine 3,5 mg/kg het risico op 6-maands bevestigde EDSS progressie met 47% (HR[95%BI]: 0,53[0,36-0,79]; p= 0,0016) vergeleken met placebo. Bij de patiënten in de HRA en de HRA+TNR groep was deze risico reductie met cladribine groter: 82% (HRA: HR[95%BI]: 0,18 [0,08-0,44]; p= 0,0002; HRA+TNR: HR[95%BI]: 0,18 [0,07-0,43]; p= 0.0001).

Significant groter voordeel van cladribine in de HRA- en HRA+TNR-groepen

Het voordeel met cladribine bij de HRA patiënten en de HRA+TNR patiënten bleek bovendien groter te zijn dan het voordeel dat men zag bij de patiënten die niet ingedeeld werden in deze groepen (p= 0,0036 voor HRA vs non-HRA en p=0,0037 voor HRA+TNR vs non-HRA+TNR).²

Significant grotere reductie van ARR in de HDA patiëntengroep

Ook voor wat betreft de ARR stelde men een statistisch significant voordeel vast met cladribine in de totale studiepopulatie (relatieve risico reductie van 58% vs placebo: RR[95%BI]: 0,42[0,33-0,52]; p< 0.0001). Ook voor dit eindpunt zag men een meer uitgesproken voordeel bij de HDA patiënten met een relatieve risico reductie van 68% bij HRA patiënten (RR[95%CI]: 0,32[0,22-0,47], p< 0,0001) en van 67% bij de HRA+TNR patiënten (RR[95%BI]: 0,33[0,23-0,48]; p< 0,0001). Voor de tijd tot een gekwalificeerd relaps bedroeg de HR 0,44 in de totale populatie (95%BI[0,34-0,57], p< 0,0001) wat wijst op een reductie van 56% voor het krijgen van een relaps met cladribine tabletten 3,5 mg/kg versus placebo.. Bij de HRA (HR[95%BI]: 0,38[0,24-0,60]; p< 0,0001) en de HRA-TNR (HR[95%BI]: 0,37[0,24-0,58]; p< 0,0001) groepen lag deze HR iets lager, wijzend op een risico reductie van respectievelijk 62% en 63%.²

Conclusie

Samengevat toont deze subgroep-analyse aan dat de effectiviteit van cladribine bij patiënten met HDA karakteristieken hoger is dan - of tenminste vergelijkbaar is met - de effectiviteit van cladribine die gezien wordt in de algehele CLARITY studiepopulatie.

Referenties

1. Giovannoni G, et al. N Engl J Med. 2010;362:416-426
2. Giovannonie G, et al. Presented at EAN 2017; Abstract EP1157