Snelle daling en geleidelijke stijging lymfocytenaantal na cladribine therapie
Aan de hand van de data van de CLARITY-studie, de CLARITY Extension-studie en gegevens uit de PREMIERE-registratie (langdurige follow-up van patiënten uit de CLARITY- en CLARITY Extension-studie) van MS-patiënten die zijn behandeld met cladribine hebben Soelberg Sorensen en collega’s de dynamiek van het aantal lymfocyten in het bloed onder invloed van de behandeling met cladribine in kaart gebracht. Hierbij maakten zij gebruik van de gegevens van 685 patiënten die gedurende twee jaar tijd behandeld waren met een cumulatieve dosis van 3,5 mg cladribine/kg lichaamsgewicht en 435 patiënten die behandeld waren met placebo. De karakteristieken van de met cladribine behandelde patiënten en de met placebo behandelde patiënten waren vergelijkbaar. Beide studies toonden aan dat de behandeling met cladribine gepaard gaat met een lagere relapsfrequentie en een geringe mate van hersenatrofie ten opzichte van een behandeling met placebo.
Cladribine is een purine nucleosideanalogon dat werkt als een prodrug. In het lichaam wordt cladribine door het enzym deoxycytidinekinase (DCK) gefosforyleerd tot drie actieve producten: 2CdAMP, 2CdADP en 2CdATP. Deze producten blokkeren de aanmaak van nieuw DNA, de reparatie van beschadigd DNA en de vorming van eiwitten in de cel. Als gevolg hiervan treedt apoptose op. Lymfocyten, in het bijzonder CD4+ en CD8+ T cellen, bevatten veel DCK en breken bovendien de actieve vorm van cladribine langzaam af. Daardoor zijn deze cellen het meest gevoelig voor cladribine. De behandeling met cladribine heeft daardoor als belangrijkste (bij)werking een daling van het aantal lymfocyten in het bloed.
Bij de start van de CLARITY- en/of CLARITY Extension-studie was er geen significant verschil in het mediane absolute lymfocytenaantal tussen beide groepen: 1,86×109/l (1,50–2,29) versus 1,91×109/l (1,54–2,32) voor respectievelijk de cladribinegroep en de placebogroep. In het eerste studiejaar induceerde de behandeling met cladribine een snelle daling van het mediane absolute lymfocytenaantal waarbij de laagste waarde (1,00×109/l [0,80–1,30]) werd bereikt 9 weken na de behandeling. Aan het einde van het eerste studiejaar was het mediane absolute lymfocytenaantal bij de met cladribine behandelde patiënten weer toegenomen tot 1,21×109/l (0,95–1,50). De tweede behandeling met cladribine (begin jaar 2) leidde opnieuw tot een snelle daling van het mediane absolute lymfocytenaantal. De laagste waarde werd ditmaal bereikt 7 weken na de behandeling ([0,81×109/l [0,60–1,04]). Hierna steeg het lymfocytenaantal weer tot een waarde van 1,03×109/l (0,80–1,30) aan het einde van het tweede behandeljaar. In de hierop volgende jaren (zonder aanvullende behandelingen met cladribine) bleef het lymfocytenaantal geleidelijk stijgen tot en met het zesde jaar na de start van de studie. Hierna stabiliseerde het lymfocytenaantal. Bij de met placebo behandelde patiënten schommelde het lymfocytenaantal gedurende alle jaren tussen 1,69×109/l (1,45–2,05) en 1,95×109/l (1,59–2,38).
Op grond van deze uitkomsten concluderen Soelber Sorensen en collega’s dat een behandeling met cladribine – zoals verwacht op grond van het werkingsmechanisme en de geconstateerde bijwerkingen – leidt tot een snelle daling van het absolute lymfocytenaantal en een geleidelijk normalisering van het lymfocytenaantal in de daarop volgende maanden. Na het tweede jaar van de behandeling blijft het lymfocytenaantal – indien geen aanvullende behandeling met cladribine plaatsvindt – binnen de normale waarden.
Referentie
Soelberg Sorensen P, Dangond F, Hicking C, et al. Absolute lymphocyte count recovery in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) treated with cladribine tablets 3.5 mg/kg in CLARITY and CLARITY Extension. AAN 2017 Poster 379.
