Nieuwe behandelalgoritmen bij Multiple Sclerose

Tijdens het EFNS 2012 congres ging Professor Soelberg Sørensen in op nieuwe behandelalgoritmen bij Multiple Sclerose (MS), op basis van diverse richtlijnen, wetenschappelijk bewijs en het gehanteerde protocol in zijn eigen kliniek. Ook presenteerde hij een risico-inschattingsschema voor natalizumab met het oog op progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) voor gebruik in de dagelijkse praktijk (zie dia’s).

Professor Sørensen opende zijn lezing met de opmerking dat de behandeling van MS steeds meer geïndividualiseerd zal worden, het is niet meer 'one size fits all'. Factoren die een grote rol spelen in de perceptie van de patiënt van de therapie als zijn of haar ‘ideale therapie’ zijn: effectiviteit, wat is er aan monitoring nodig?, gemak, bijwerkingenprofiel en veiligheid van de therapie (‘burden of therapie’).

Op dit moment zijn de interferonen en glatirameer acetaat geregistreerd als eerstelijns behandelopties voor patiënten met relapsing-remitting Multiple Sclerose (RRMS). In de EU zijn natalizumab en fingolimod goedgekeurd als:

• tweedelijnstherapieën voor patiënten met therapiefalen op interferon-bèta of glatirameer acetaat en
• eerstelijnstherapieën voor patiënten met een snelle ziekteprogressie tot ernstige RRMS.

Mitoxantrone

Mitoxantrone is goedgekeurd voor de behandeling van MS, ofwel voor RRMS-patiënten met een verslechtering van hun invaliditeit die gerelateerd is aan het optreden van recidieven, ofwel bij patiënten met secundair progressieve MS met tekenen van inflammatoire activiteit. Door het beschikbaar komen van andere effectieve behandelingen en het veiligheidsprofiel, dat gekenmerkt wordt door een hoge incidentie van door de behandeling geïnduceerde acute leukemie en een interferentie met de hartfunctie, wordt mitoxantrone vrijwel niet meer toegepast bij RRMS-patiënten.

Interferonen

De effectiviteit van interferonen is vrij identiek, hoewel gecontroleerde trials een groter en langduriger effect gedurende de eerste zes tot twaalf maanden toonden van interferonen met een frequente toedieningsvorm (interferon-bèta-1a sc drie keer per week of interferon-bèta-1b sc om de dag). Hier staat tegenover dat bij gebruik van interferon-bèta 1a i.m. veel minder vaak neutraliserende antistoffen (nAb’s) ontstaan.
Daarom kan een vorm van interferon-bèta met een frequente toediening gekozen worden voor patiënten met een hoge ziekteactiviteit in het klinische beeld of op de MRI-scan gedurende het jaar voorafgaand aan de behandeling. Bij patiënten met tekenen of symptomen van een minder hoge ziekteactiviteit kan de voorkeur uitgaan naar interferon-bèta 1a i.m.

Glatirameer acetaat

Glatirameer acetaat vormt een eerstelijns alternatief voor interferon-bèta. Twee klinische studies toonden aan dat de effectiviteit van glatirameer acetaat vergelijkbaar is aan die van interferon-bèta. Beschikbare studies indiceren een significante reductie in ‘relaps rate’ van glatirameer acetaat en interferon- bèta van 29-34% en een reductie van invaliditeitsprogressie van 12-37% versus placebo (zie dia).

Eerstelijnsbehandeling

Eerstelijnsmiddelen hebben alle vrijwel gelijkwaardige effectiviteit op de kortetermijn, echter op de langetermijn wordt de uitkomst sterk beïnvloed door:

• neutraliserende antilichamen bij interferon-bèta (IFN-bèta) die de langetermijn effectiviteit reduceren en
• therapietrouw en persistentie (indien slecht, geeft dit een slechte uitkomst en leidt dit tot hogere kosten voor de gezondheidszorg).

Daarom is het aan te raden, aldus Professor Soelberg Sørensen, om al bij de start van de behandeling de verwachtingen van de patiënt, het belang van therapietrouw en het bijwerkingenmanagement goed door te nemen.

Natalizumab of fingolimod?

Patiënten die een eerstelijnsbehandeling krijgen die niet voldoende effectief is en degenen met een snelle progressie tot ernstige RRMS kunnen behandeld worden met natalizumab of fingolimod. Deze middelen zijn echter nooit onderling vergeleken in een ‘head-to-head’ studie. Klinische trials wijzen op een superieure effectiviteit van natalizumab (zie dia). Vergeleken met placebo trad na twee jaar 70% reductie op van de ‘Annualized Relapse Rate’(ARR) in de met natalizumab behandelde groep versus placebo (p<0.001) en na zes maanden een reductie van 54% van het risico op invaliditeit versus placebo (p=0,001; AFFIRM studie, zie dia). Inmiddels is er met natalizumab 224,718 patiëntenjaren ervaring opgedaan met blootstelling hieraan in de dagelijkse praktijk dus het profiel en de bijwerkingen ervan zijn bekend.
Bij 1,65 op de 1.000 behandelde patiënten treedt bij gebruik van natalizumab progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML) op. Op basis van de aanwezigheid van anti-JC virus antistoffen, een eerdere behandeling met immunosuppressiva (IS) en de behandelduur kan een risicoschatting (‘risk stratification tool’) op PML gemaakt worden (zie dia). Ook een commissie van Europese MS experts heeft een dergelijke 'tool' ontwikkeld (zie dia’s). In de praktijk komt het erop neer dat na twee jaar behandelen opnieuw met de patiënt bekeken moet worden hoe er verder gegaan wordt omdat het risico op PML dan sterk toe kan nemen (zeker bij anti-JC-virus positiviteit en eerder IS-gebruik). Ook de EMA geeft aanbevelingen voor maximale veiligheid tijdens gebruik van natalizumab (zie dia). Bij switchen naar een IS, moet er rekening gehouden worden met een drie maanden ‘wash-out’ periode.

In de FREEDOMS-I en -II studies werd de effectiviteit van fingolimod (0,5 en 1,25 mg) ten opzichte van placebo vastgesteld (zie dia) en in de TRANSFORMS-studie de superieure effectiviteit van dezelfde doseringen van fingolimod ten opzichte van IFN-bèta-1a i.m. (Avonex®)(zie dia). Ook voor fingolimod heeft de EMA aanbevelingen opgesteld voor veilig gebruik van fingolimod in de kliniek (zie dia). Natalizumab en fingolimod zijn effectiever dan IFN-bèta, maar hebben ook meer en sterkere bijwerkingen. De voor- en nadelen van deze behandelingen moeten goed afgewogen worden tegen de gevolgen van het risico dat de MS niet goed onder controle is met eerstelijnstherapie, aldus Per Soelberg Sørensen.
In de subpopulatie met hoogactieve RRMS blijkt natalizumab na 12 weken tweemaal zo sterk het risico van EDSS-progressie te remmen dan fingolimod (zie dia, conclusie FREEDOMS- en AFFIRM-studie). Bij gebruik van fingolimod moeten de patiënten gedurende zes uur gemonitord te worden in verband met een risico op bradycardie en hartblok. Andere zeldzame bijwerkingen zijn gedissemineerde virusinfecties, macula-oedeem en gestoorde leverfunctie.

Nieuw behandelalgoritme van RRMS

Ook kwam een nieuw behandelalgoritme voor RRMS aan de orde, voor het maken van keuzes met betrekking tot therapie bij de individuele patiënt (zie dia: 'Algoritme of Treatment of RRMS – 1st, 2nd and 3rd line').

GAP-project, therapietrouw en persistentie

Internationaal loopt het GAP-programma naar therapietrouw en persistentie. Uit het GAP-project (‘Global Adherence Project’) blijkt dat de voornaamste reden voor therapieontrouw bij MS is het vergeten van het toedienen van de medicatie (12,6% van een populatie van N=2.649, European J of Neurol 2011:18:69-77). Moe zijn van het injecteren was de meest voorkomende tweede reden daarvoor met 5,1%.Therapieontrouwe patiënten (dat wil zeggen met een 'Medication Possession Ratio' (MPR) van onder de 70%) hebben over drie jaar bekeken een significant groter risico op een relaps. De meest voorkomende redenen voor de therapieontrouw bleken: onvoldoende effectiviteit, injectieplaats reacties en ‘flu-like’ verschijnselen.

Referentie

Sørensen PS. New treatment algorithms in MS. 16th EFNS Congress 2012, Stockholm, Sweden. Abstract MT 3-3.