Unilaterale injectie met rAAV2/2-ND4 verbetert de visus bij LHON-patiënten

De fase III REVERSE-studie laat zien dat een enkele unilaterale intravitreale injectie met rAAV2/2-ND4 de visus van LHON-patiënten verbetert 72 weken na toediening. Deze verbeteringen treden op bij beide ogen. Een mogelijke verklaring voor dit bilaterale effect kan zijn dat de gentherapie ook het niet behandelde oog bereikt, maar het zou ook mogelijk kunnen zijn dat LHON-patiënten het na verloop van tijd toch beter doen dan gedacht.

Achtergrond

Hereditaire opticus atrofie van Leber (LHON) is een mitochondriale erfelijke ziekte die leidt tot bilateraal gezichtsverlies door functieverlies van de retinale ganglioncellen. De ziekte wordt veroorzaakt door een puntmutatie in het mitochondriale gen ND4; de G11778A-ND4-mutatie komt voor bij 75% van de LHON-patiënten. Door het toepassen van gentherapie (rAAV2/2-ND4) kan wildtype ND4 weer tot expressie worden gebracht in de mitochondria van retinale ganglioncellen.

Studie-opzet

De gerandomiseerde, multicenter, dubbel gemaskeerde, sham-gecontroleerde fase III REVERSE-studie onderzocht de effectiviteit van een enkele unilaterale intravitreale injectie met rAAV2/2-ND4 bij patiënten die aan gezichtsverlies leiden door ND4-LHON. In de studie zijn 37 LHON-patiënten met een G11778A-ND4-mutatie geïncludeerd die behandeld werden met rAAV2/2-ND4 in 1 oog en met een schijninjectie (sham) in het andere oog. Het primaire eindpunt was het gemiddelde verschil in visus tussen de ogen. Secundaire eindpunten omvatten de retinale anatomie (o.a. het volume van de ganglioncellaag en de dikte van de papillomaculaire bundel) en de kwaliteit van leven (gemeten met de vragenlijst VFQ-25) ten opzichte van baseline.

Resultaten

Het merendeel van de patiënten was man (78%), de gemiddelde leeftijd was 34 jaar en de gemiddelde tijd tot behandeling was 9 maanden. De visus van deze patiënten was slecht op baseline.

Tweeënzeventig weken na behandeling werd een verbetering gezien van scherpte (+15 bij de ETDRS-lettertest ten opzichte van baseline) in de rAAV2/2-ND4-behandelde ogen. Sham-behandelde ogen lieten ook een verbetering van +12 zien bij deze test, waardoor het verschil in visus tussen beide ogen niet significant verschilde. Daarnaast verbeterde de contrastsensitiviteit (+0,21 LogCS en +0,15 LogCS voor respectievelijk rAAV2/2-ND4-behandelde ogen en sham-behandelde ogen). Een verbetering die klinisch relevant is (ten minste +0,3 logCS) werd bij 45,9% van de ogen gevonden die behandeld waren met rAAV2/2-ND4 ten opzichte van 24,9% van de sham-behandelde ogen (p=0,0047).

De retinale anatomie werd significant beter behouden bij de rAAV2/2-ND4-behandelde ogen ten opzichte van sham-behandelde ogen. Verder werd er op alle domeinen van kwaliteit van leven een significante verbetering gevonden ten opzichte van baseline.

Conclusie

Tweeënzeventig weken na het toedienen van rAAV2/2-ND4 werd er een klinisch relevante verbetering gezien in visus van beide ogen. Het primaire eindpunt, het gemiddelde verschil in visus tussen rAAV2/2-ND4-behandelde ogen en sham-behandelde ogen, werd hiermee niet behaald. Daarentegen werd het volume van de ganglioncellaag in de ogen behandeld met rAAV2/2-ND4 beter behouden ten opzichte van de sham-behandelde ogen.

De onderzoekers gaven als mogelijke verklaringen voor het bilaterale effect op visus dat de gentherapie ook het niet behandelde oog kon bereiken, maar de mogelijkheid dat patiënten het na verloop beter doen dan verwacht kan niet worden uitgesloten.

Referentie

Moster ML, Sadun A, et al. rAAV2/2-ND4 for the Treatment of LHON: 72-week Data from the REVERSE Phase III Clinical Trial. Gepresenteerd tijdens AAN, Plen02.002.