Nieuwe anti-epileptica die in ontwikkeling zijn of onlangs zijn goedgekeurd
Tijdens het 3e EAN-congres gaf professor Meir Bialer een overzicht rondom de stand van zaken met betrekking tot nieuwe of mogelijk aankomende anti-epileptica.
Middelen in onderzoek
YKP3089 (cenobamate)
Momenteel lopen er 2 klinische fase II/III-studies naar YKP3089 (cenobamate). In studie CO13 zijn patiënten met 3 of meer aanvallen per 28 dagen, ondanks behandeling met 1-3 anti-epileptica, gerandomiseerd tussen YKP3089 en placebo. Na een 6 weken durende periode van dosistitratie volgde een onderhoudsperiode van 6 weken, waarin de dosering YKP3089 200 mg/dag was. Het primaire eindpunt was de procentuele verandering in aanvalsfrequentie ten opzichte van baseline. Na afloop van de onderhoudsfase was het percentage dat aanvalsvrij was in de YKP3089-groep (n=102) 27,5%, tegenover 9,1% in de placebogroep ((n=99; p<0,001).
In studie CO17 werden 3 doseringen YKP3089 onderzocht (100, 200 en 400 mg/dag) bij patiënten die 4 of meer aanvallen per 28 dagen hadden, en werd de onderhoudsfase verlengd tot 12 weken. Een dosering van 200 mg leidde na 12 weken tot een percentage patiënten dat aanvalsvrij was van 11,1% (placebo 1,1%; p=0,004). Een hogere dosering van 400 mg gaf een aanvalsvrijpercentage van 19,8% (p<0,001). De meest voorkomende bijwerkingen waren dosisafhankelijk en betroffen slapeloosheid, duizeligheid, vermoeidheid, dubbelzien en loopstoornissen. De bijwerkingen verdwenen als de behandeling werd gestopt.1
ZX008 (fenfluramine HCl)
Een ander middel in onderzoek is ZX008 (fenfluramine HCl). Dit is een oud middel dat werd gebruikt bij obesitas; in 1997 werd het van de Amerikaanse markt gehaald vanwege mogelijke hartklepproblemen en pulmonaire hypertensie. In 1996 werden 11 kinderen met ernstige refractaire aanvallen behandeld met 0,5 mg/kg per dag. Binnen 3 weken trad verbetering op. In de daaropvolgende 3,5-8 jaar werden deze patiënten gevolgd: 7 werden volledig aanvalsvrij en 4 hadden een afname van de aanvalsfrequentie van >75%. Ook in een Belgische observationele studie onder 21 patiënten, die al 27 jaar loopt, is effectiviteit gezien (dosering 0,9-1,2 mg/kg per dag. Een prospectieve open-labelstudie bij 9 patiënten (dosering 5-10 mg/dag gedurende anderhalf jaar) toonde een afname van de aanvalsfrequentie van mediaan 75%.
De meest voorkomende bijwerkingen van ZX008 zijn slapeloosheid, vermoeidheid en anorexia. In een caseserie bij 24 obese patiënten was de gemiddelde dosering die geassocieerd was met hartklepproblemen 56,5 mg/dag. Bij de lagere dosering die in bovengenoemde onderzoeken is gehanteerd, wegen de voordelen op de aanvalsfrequentie op tegen de risico’s. Er zijn 3 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies gepland met ZX008 als toevoeging aan huidige behandeling, met doseringen van 0,2 of 0,8 mg/kg/dag gedurende 14 weken.2
Cannabidiol (CBD)
Van cannabidiol (CBD) doen verhalen de ronde dat het zou werken bij epilepsie. CBD is een krachtige remmer van verschillende CYP-enzymen, waardoor de afbraak van anti-epileptica en hun metabolieten wordt geremd. In een open-labelstudie werden de bijwerkingen en effectiviteit van cannabidiol oraal in een dosering van maximaal 25 of 50 mg/kg/dag onderzocht. De effectiviteit werd geanalyseerd bij 137 van de 213 geïncludeerde patiënten (64%). De mediane afname in het aantal aanvallen van spiercontracties per maand was 36,5% (IQR 0-64,7), van 30,0 keer(IQR 11,0-96,0) op baseline tot 15,8 keer (5,6-57,6) tijdens de 12 weken durende behandelperiode.3 Recentelijk werden uitkomsten gepubliceerd van een gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij 120 kinderen en jongvolwassenen met Dravetsyndroom.4 De mediane frequentie van convulsies per maand nam af van 12,4 tot 5,9 met cannabidiol, in vergelijking met een afname van 14,9 tot 14,1 met placebo. Het percentage patiënten bij wie de frequentie met minstens 50% afnam, was 43% met cannabidiol en 27% met placebo (odds ratio 2,00; 95%-BI 0,93 – 4,30; p=0,08). 5% van de patiënten in de cannabidiolgroep werd volledig aanvalsvrij, tegenover 0% in de placebogroep. Bijwerkingen die vaker voorkwamen in de cannabidiolgroep dan in de placebogroep waren diarree, overgeven, vermoeidheid, koorts, slapeloosheid, en afwijkende leverwaarden.
Al met al zijn er hoge verwachtingen van cannabidiol, mede gevoed door de media. Onjuiste berichtgeving kan de belofte echter ook de das om doen, dus de nood aan goede studies is hoog.
Nieuw: eslicarbazepine acetaat
De laatste jaren zijn er verschillende nieuwe middelen op de markt gekomen. Brigo et al. hebben een indirecte meta-analyse uitgevoerd waarin de effectiviteit van brivaracetam (Briviact®, UCB) is vergeleken met die van lacosamide (Vimpat®, UCB), eslicarbazepine acetaat(Zebinix®, Bial, nog niet in Nederland op de markt) en perampanel (Fycompa®, Eisai).5 Uit 17 gerandomiseerde klinische studies met in totaal 4.971 patiënten bleek geen verschil in effectiviteit tussen brivaracetam en lacosamide, eslicarbazepine acetaat, of perampanel wat betreft aantal responders en aanvalsvrijheid. Met hoge dosis brivaracetam traden wel meer bijwerkingen op dan met eslicarbazepine acetaat of perampanel, maar dat leidde niet tot een verschil in het percentage patiënten dat stopte met de studie.
Nieuwe ontwikkelingen
Onlangs is het EpiCare-netwerk benoemd tot Europees referentienetwerk voor zeldzame en complexe vormen van epilepsie. Er komt steeds meer kennis over genetische of metabole oorzaken van epilepsie. Zo publiceerden Weckhuysen et al. in 2016 over de betrokkenheid van het GATOR-complex bij familiale focale epilepsie.6
De huidige medicatie is allemaal gericht op het voorkomen van aanvallen. Met de nieuwe middelen worden verbeteringen behaald, vooral als het gaat om bijwerkingen, maar grote veranderingen staan daarin niet op stapel. Met meer kennis over genetische factoren bij allerlei verschillende vormen van epilepsie, en eenvoudige diermodellen om de rol van deze factoren te onderzoeken, is de weg vrij om daadwerkelijk ziektemodificerende therapieën te ontwikkelen.
Referenties
1. Krauss G, et al. Seizure freedom with YKP3089 as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures in double-blind placebo-controlled trials. AAN 2016; P2.019
2. Bialer M, et al. Progress report on new antiepileptic drugs: A summary of the Thirteenth Eilat Conference on New Antiepileptic Drugs and Devices (EILAT XIII). Epilepsia 2017;58:181-221
3. Devinsky O, et al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. Lancet Neurol 2016;15:270-8
4. Devinsky O, et al. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. N Engl J Med 2017;376:2011-20
5. Brigo F, et al. Efficacy and tolerability of brivaracetam compared to lacosamide, eslicarbazepine acetate, and perampanel as adjunctive treatments in uncontrolled focal epilepsy: Results of an indirect comparison meta-analysis of RCTs. Seizure 2016;42:29-37
6. Weckhuysen S, et al. Involvement of GATOR complex genes in familial focal epilepsies and focal cortical dysplasia. Epilepsia 2016;57:994-1003
