Intrathecale toediening van AVXS-101 bij patiënten met spinale musculaire atrofie: een fase I/IIa-studie
In een fase I/IIa-studie wordt de haalbaarheid en effectiviteit van een eenmalige intrathecale injectie met AVXS-101 onderzocht, een gentherapie ontwikkeld om een functioneel SMN1-gen in te brengen bij patiënten met spinale musculaire atrofie. Intrathecale toediening van AVXS-101 lijkt haalbaar bij de jonge patiënten. Interimresultaten van de studie, gepresenteerd tijdens EAN 2019, tonen verbetering van de motorische functie.
Achtergrond
Spinale musculaire atrofie (SMA) wordt veroorzaakt door een defect in beide kopieën van het SMN1-gen. De ernst van de ziekte wordt medebepaald door het aantal kopieën van het SMN2-gen dat aanwezig is. AVXS-101 is een virale gentherapie waarmee het defecte SMN1-gen wordt vervangen door een functionele kopie van het gen. De effectiviteit en bijwerkingen van AVXS-101 bij SMA type 2 werden onderzocht in de STRONG-studie.
Studie-opzet
De STRONG-studie is een fase I/IIa-studie waarin baby’s en kinderen met SMA, een bi-allelische deletie van SMN1 en 3 kopieën van SMN2 een enkele dosis AVXS-101 intrathecaal (IT) krijgen toegediend. Inclusiecriteria waren verder dat de kinderen in staat waren om te zitten, maar niet om te lopen.
In het eerste cohort werden kinderen tussen de 6 en 24 maanden geïncludeerd. Zij kregen AVXS-101 IT in een dosis van 6,0 x 1013 vectorgenomen (vg; dosis A). Er zat ten minste 4 weken tijd tussen de toediening aan elke patiënt. De ‘Data and Safety Monitoring Board’ hield nauwkeurig de graad >3-bijwerkingen bij die zich binnen 48 uur na toediening voordeden. Vervolgens werd cohort 2 (kinderen van 6-24 maanden en kinderen van 24-60 maanden oud) behandeld met AVXS-101 IT 1,2 x 1014 vg (dosis B), met weer een 4 weken interval voor de eerste 3 patiënten. In cohort 3 kregen kinderen 6-24 maanden en 24-60 maanden een dosis AVXS-101 van 2,4 x 1014 vg (dosis C).
De primaire eindpunten waren bijwerkingen, optimale dosis, bij kinderen 6-24 maanden het staan zonder steun voor >3 sec, en bij kinderen 24-60 maanden de verandering in de ‘Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded’ (HFMSE) ten opzichte van baseline.
Resultaten
Ten tijde van de data-cutoff (8 maart 2019) waren er 30 patiënten geïncludeerd. Patiënten met verhoogde AAV9-antistoftiters werden geëxcludeerd (8,8%). In totaal zijn er 3 kinderen behandeld met dosis A, 13 kinderen van 6-24 maanden en 12 kinderen van 24-60 maanden met dosis B en 2 kinderen van 6-24 maanden met dosis C.
Bijwerkingen werden bij alle patiënten geconstateerd. Graad >3-bijwerkingen kwamen voor bij 33% met dosis A en bij 20% met dosis B. Met dosis C waren nog geen gerapporteerde graad >3-bijwerkingen. De incidentie van ernstige bijwerkingen was 33% met dosis A en 12% met dosis B (8% bij 6-24 maanden oude patiënten en 17% bij 24-60 maanden oude patiënten). Ernstige bijwerkingen waren verhoogd alkalinefosfatase (n=1), acuut respiratoir falen (n=1), pneumonie (n=1), RS-virusinfectie (n=1), verhoogd ALT (n=1), verhoogd AST (n=1) en ziekenhuisopname vanwege griep (n=1). Geen van de patiënten overleed als gevolg van de bijwerkingen.
Onder de jongste kinderen (6-24 maanden) behaalden 7 kinderen (44%) behandeld met dosis A of B een motorische mijlpaal: 2 patiënten (1 in elke groep) stonden zonder steun en 1 van deze patiënten (met dosis B) liep bovendien zelfstandig). Van de oudere patiënten (24-60 maanden) behaalde 25% (n=3) van de patiënten behandeld met dosis B een motorische mijlpaal van wie 1 patiënt kon lopen met ondersteuning. De helft van de patiënten van 24-60 maanden had een >3-punts toename (ten opzichte van baseline) in de HFMSE 1 maand na toediening.
Conclusie
De interim-resultaten van de STRONG-studie laten zien dat een eenmalige IT-injectie met AVXS-101 bij SMA-patiënten van 6-60 maanden met 3 kopieën van het SMN2-gen haalbaar is. Er werd geen dosislimiterende toxiciteit waargenomen. Het percentage patiënten met hoge AAV9-antistoftiters was laag. Bovendien werd er een verbetering gezien in motorische functie; er werden 22 motorische mijlpalen behaald bij 10 patiënten. De intrathecale toediening van deze gentherapie staat vooralsnog in de kinderschoenen. Resultaten voor effectiviteit en verdraagzaamheid op de langere termijn moeten worden afgewacht.
Referentie
Finkel RS, Day JW, Darras BT, et al. Intrathecal administration of AVXS-101 gene-replacement therapy for sitting but non-ambulatory patients with spinal muscular atrophy: phase 1/2a study (STRONG). Gepresenteerd tijdens EAN 2019, abstract O4124.
De presentatie werd gehouden door dr. Francesca Baldinetti, AveXis Inc., Bannockburn, IL, VS.
