Nieuwe studiedata met ocrelizumab met betrekking tot effectiviteit, risico op infecties en kwaliteit van leven

De ORATORIO-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase-III studie die de effectiviteit en het veiligheidsprofiel evalueerde van ocrelizumab (OCR), een gehumaniseerd, monoclonaal antilichaam dat zich selectief richt op CD20⁺ B-cellen bij patiënten met primair progressieve MS (PPMS). Selectieve targeting van B-cellen is een nieuwe therapeutische benadering van Relapsing MS (RMS) en PPMS. CD20⁺ B-cellen zijn een speciaal type immuuncellen waarvan wordt aangenomen dat zij een sleutelbijdrage leveren aan myeline (aan de isolatie en versteviging van zenuwcellen) en axonale schade, welke laatste kan leiden tot invaliditeit bij mensen met MS. Op grond van preklinische studies is gebleken dat ocrelizumab zich bindt aan CD20 proteïnen die op het celoppervlak van bepaalde B-cellen tot expressie gebracht worden, maar niet voorkomen bij stamcellen of plasmacellen, waardoor belangrijke functies van het immuunsysteem behouden blijven. Het targeten van B cellen is een nieuwe therapeutische benadering in de behandeling van Relapsing MS (RMS) en PPMS.

Data van twee identieke studies (OPERA I en OPERA II) bij patiënten met RMS toonden een superieure effectiviteit aan van ocrelizumab in het reduceren van de ARR en invaliditeitsprogressie waarbij deze effecten tenminste 3, respectievelijk 6 maanden aanhielden vergeleken met interferon beta-1a (Rebif^®).¹

Data van de ORATORIO studie bij patiënten met PPMS lieten een significante reductie zien van de invaliditeitsprogressie die tenminste 3, respectievelijk 6 maanden aanhield, evenals reductie van andere eindpunten die als maat dienden voor progressieve ziekte, vergeleken met placebo.²

In de ORATORIO studie werd als primair eindpunt de 12-weekse bevestigde invaliditeitsprogressie gehanteerd (‘confirmed disability progression’, ofwel CDP). Om beperkingen aan het licht te brengen van het gebruik van de EDSS om klinische progressie van invaliditeit te definiëren, gebruikten Giovannoni et al. een andere maat hiervoor in een nieuwe studie die zij presenteerden als poster op de ECTRIMS 2016 (P746).

Zij gebruikten hiervoor de zgn. ‘composite measure of CDP’ (cCDP), in welke methode ook de mate van functioneren van de bovenste extremiteiten en loopsnelheid meegenomen werden. Met deze nieuwe maat werd opnieuw de effectiviteit van OCR bij patiënten uit de ORATIO ITT populatie bepaald door middel van de evaluatie van 12- en 24-weekse cCDP uitkomsten.³

Hiertoe randomiseerden zij patiënten (2:1) naar een behandeling met 600 mg OCR, toegediend als twee intraveneuze infusen van 300mg, met 14 dagen tussenpoos, of overeenkomstig placebo, elke 24 weken gedurende ≥120 weken tot een bepaald aantal vooraf vastgelegde CDP ‘events’ was opgetreden. In totaal konden 244 placebo- en 488 met OCR-behandelde patiënten geëvalueerd worden.

Vergeleken met placebo, verlaagde OCR significant het risico van 12- en 24-weekse CDP met 24% respectievelijk met 25% (HR[95% betrouwbaarheidsinterval (BI)]: 0,76 [0,59-0,98]; p=0,0321 en HR [95% BI]: 0,75 [0,58-0,98]; p=0,0365).

Door OCR werd het risico van 12- en 24-weekse cCDP met 26%, respectievelijk met 29% verlaagd vergeleken met placebo (HR [95% CI]: 0,74 [0,61-0,89]; p=0,0014 en HR [95% BI]: 0,71 [0,58-0,87]; p=0,0008). De behandeling met OCR liet ook een consistente en significante reductie zien van het risico van 12- en 24-weekse ‘confirmed ≥20% worsening op de T25FW met 25%, respectievelijk 27%, vergeleken met placebo (HR [95% BI]: 0,75 [0,61-0,92]; p=0,0053 en HR [95% BI]: 0,73 [0,59-0,91]; p=0,0055).

Veiligheidsprofiel ocrelizumab: nieuwe data met betrekking tot het risico van infecties

Het algemene bijwerkingenprofiel (dwz. het deel van de patiënten dat ‘adverse events’ ervaarde respectievelijk ‘serious adverse events’ ervaarde) van ocrelizumab dat waargenomen werd bleek vergelijkbaar aan dat van interferon beta-1a in de RMS studies en vergelijkbaar aan dat van placebo in de PPMS studie. De meest voorkomende AEs gerelateerd aan ocrelizumab waren infusie-gerelateerde reacties en infecties, welke doorgaans mild tot matig ernstig van aard waren.^1,2

Omdat de toepassing van ziektemodificerende middelen bij MS gepaard kan gaan met een verhoogd risico op infecties, is het belangrijk meer inzicht te krijgen in hoeverre dit ook speelt bij ocrelizumab.

Om dit verder te ontrafelen deden Hartung et al. een aanvullende studie naar het voorkomen en de aard van optredende infecties met ocrelizumab bij patiënten met RMS uit de fase III OPERA I- en II studies, en bij patiënten met PPMS uit de ORATORIO fase III studie. De uitkomsten van deze analyse werden gepresenteerd op het ECTRIMS 2016 congres in Londen.⁴

In de OPERA I- en II-studies werden de patiënten 1:1 gerandomiseerd naar OCR 600 mg via een intraveneus infuus iedere 24 weken, of naar sc interferon beta-1a 44 microgram driemaal per week gedurende 96 weken.

In de ORATORIO studie werden de patiënten 2:1 gerandomiseerd naar 600 mg OCR, gegeven als 2 IV infusen van 300 mg elk, met een interval van 14 dagen ertussen, of placebo, iedere 24 weken, gedurende ≥120 weken.

De uitkomsten laten zien dat het optredend aantal ernstige infecties (‘serious infections’) numeriek lager was bij patiënten die behandeld werden met OCR vergeleken met interferon beta-1a bij patiënten met RMS en vergelijkbaar met placebo bij patiënten met PPMS.

Studie naar de mening van de PPMS patiënt over ocrelizumab

Teneinde de therapeutische effectiviteit vanuit het perspectief van de patiënt in kaart te brengen, verrichten de Seze et al. een studie naar de effecten van OCR bij PPMS patiënten op twee patient related outcomes (PROs): de ‘Short Form-36 (SF-36)’ en de ‘Modified Fatigue Impact Scale (MFIS)’.⁵

De SF-36 beoordeelt de perceptie van de patient op diens functionele gezondheid op 8 score-onderdelen waardoor een zgn. Physical Component Summary (PCS) en een Mental Component Summary (MCS) ontstaan. De MFIS daarentegen beoordeelt de effecten van vermoeidheid op het fysieke, cognitieve en psychosociale functioneren.

De uitkomsten laten zien dat er geen statistisch significant verschil was in de afname van SF-36 PCS in de OCR-groep versus de placebo-groep (gecorrigeerd gemiddelde van -0,688 met OCR vs -1,086 met placebo, p=0,5576). De therapie met OCR verbeterde daarentegen significant de SF-36 MCS vergeleken met placebo (gecorrigeerde gemiddelde 1,577 met OCR vs -1,483 met placebo, p=0,0006) gerekend vanaf baseline tot aan week 120. Additioneel verbeterde OCR significant de MFIS totale score vergeleken met placebo (gecorrigeerde gemiddelde -0,462 met OCR vs 2,994 met placebo; p=0,0091). Dat voordeel van OCR gold ook voor alledrie de MFIS subschalen vanaf baseline tot aan week 120 versus placebo.

Conclusies

Bij patiënten met PPMS, verminderde ocrelizumab de fysieke, cognitieve en psychosocial aspecten van vermoeidheid en verbeterde ocrelizumab de mentale component (‘mental well being’) van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven vergeleken met placebo, gemeten vanuit het perspectief van de patiënt. Er werd geen verschil waargenomen tussen de ocrelizumab- en placebogroepen in de SF-36 PCS. Daarnaast had de behandeling met OCR in de ORATORIO-studie een consistent voordelig effect op de progressie van invaliditeit, het lopen en het functioneren van de bovenste ledematen bij patiënten met PPMS, wat bleek uit de significante reductie van het risico van cCDP met OCR. Het optredend aantal ernstige infecties (‘serious infections’) is numeriek lager bij patiënten die behandeld worden met OCR vergeleken met interferon beta-1a bij patiënten met RMS en vergelijkbaar met placebo bij patiënten met PPMS.

Referenties

1. Comi G, Arnold D, Bar-Or A, et al. Effect of Ocrelizumab on Disability Progression in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: Analysis of the Phase III, Double-Blind, Double-Dummy, Interferon Beta-1a-Controlled OPERA I and OPERA II Studies (S49.008). Neurology April 5, 2016 vol. 86 no. 16 Supplement S49.008
2. Montalban X, Hemmer B, Rammohan K et al. Efficacy and Safety of Ocrelizumab in Primary Progressive Multiple Sclerosis: Results of the Phase III Double-Blind, Placebo-Controlled ORATORIO Study (S49.001). Neurology April 5, 2016 vol. 86 no. 16 Supplement S49.001.
3. G. Giovannoni G, D.L. Arnold DL, Bar-Or A, De Sèze J, et al, on behalf of the ORATORIO Clinical Investigators - An exploratory analysis of 12- and 24-week composite confirmed disability progression in patients with primary progressive multiple sclerosis in the ORATORIO trial. ECTRIMS congres 2016, P746.
4. Hartung H-P, Arnold DL, Bar-Or A, et al.. Infections and serious infections with ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis and primary progressive multiple sclerosis. ECTRIMS congres 2016,P1248.
5. De Seze J, Montalban X, McDougall F, et al. Patient-reported outcomes in the phase III double-blind, placebo-controlled ORATORIO study of ocrelizumab in primary progressive multiple sclerosis. ECTRIMS congres 2016, P1279.