Effectieve B-celdepletie bij RRMS met ublituximab in fase II-studie
Ublituximab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD20, dat bindt aan een uniek epitoop van het CD20-eiwit. Dr. Fox presenteerde de eindresultaten van de fase II-studie, waaruit bleek dat ublituximab snel en veilig toegediend kan worden en effectief leidde tot B-celdepletie bij patiënten met relapsing-remitting MS. Ook secundaire klinische uitkomstmaten toonden positieve effecten van ublituximab.
Ublituximab, dat zijn oorsprong kent in de oncologie en hematologie, heeft ten opzichte van andere CD20-remmers mogelijk het voordeel dat het geassocieerd is met verhoogde antistof-afhankelijke cellulaire cytotoxie.
De fase II-studie waarin verschillende behandelregimes met elkaar werden vergeleken, kende een placebogecontroleerde fase van 4 weken, waarna de studie verderging als open-labelstudie en patiënten uit de placebogroep alsnog de studie konden vervolgen met ublituximab. Tijdens de eerste 4 weken ontvingen patiënten driemaal injecties op dag 1, 15 en 24. De follow-upperiode bedroeg 48 weken. De optimale dosering werd bepaald met behulp van effectiviteit voor B-celdepletie en het bijwerkingenprofiel. Het primaire eindpunt van de studie was het percentage patiënten dat na 4 weken ≥95% B-celdepletie liet zien.
In totaal werden 48 patiënten geïncludeerd in de studie. Patiënten moesten tussen de 18 en 55 jaar oud zijn, de diagnose MS hebben volgens de 2010 McDonald-criteria, ≥2 relapsen in voorgaande 2 jaar of 1 relaps in het voorgaande jaar en/of ≥1 gadolinium-aankleurende laesie en een EDSS-score <6,0. Exclusiecriteria waren onder andere het gebruik van CD20-remmers of alemtuzumab in de laatste 12 maanden.
Alle 48 patiënten lieten na 4 weken >95% B-celdepletie zien (p<0,001). Mediaan werd 99% B-celdepletie gevonden na 4 weken, welke aanhield na 24 en 48 weken.
Ublituximab werd over het algemeen goed verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen waren infusiegerelateerde reacties (23/48) en hoofdpijn (4/48). Eén ernstige bijwerking werd gerapporteerd voor vermoeidheid (graad 3). De infusiegerelateerde reactie kwam het vaakst voor op dag 1 (21/48). Van alle infusies leidde 77% niet tot een infusiegerelateerde reactie.
Secundaire eindpunten waren MRI-laesies. Bij aanvang was sprake van gemiddeld 3,63 ± 7,8 T1-gadolinium-aankleurende laesies (n=46). Bij 39% van de patiënten was sprake van ≥1 laesie en 26% had ≥4 laesies. Na zowel 24 als 48 weken werden op geen enkele MRI-scan gadolinium-aankleurende laesies aangetroffen (p=0,003). Het totale laesievolume op T2-gewogen MRI nam af met 7,3% na 24 weken (p=0,006) en een additionele 3,6% na 48 weken (p=0,002). Het gemiddelde aantal nieuwe of vergrote laesies van baseline tot week 24 was 0,20 ± 0,43 per patiënt. Het gemiddelde aantal nieuwe of vergrote laesies van week 24 tot week 48 bedroeg 0,04 ± 0,29 per patiënt.
De jaarlijkse exacerbatiefrequentie voor aanvang van de studie was 1,45 (mediaan 2). In week 48 was 93% van de patiënten relapsvrij en gedurende de follow-upperiode was de exacerbatiefrequentie 0,07/jaar. De gemiddelde EDSS-score bij aanvang was 2,44 ± 1,36 (mediaan 2,5). Na 48 weken was sprake van 24-weeks bevestigde invaliditeitsprogressie bij 7% en 24-weeks bevestigde verbetering van de EDSS-score bij 17%. In totaal werd bij 74% van de patiënten geen ziekteactiviteit waargenomen na 48 weken (NEDA).
Samengevat stellen de onderzoekers dat ublituximab goed verdragen wordt met korte infusietijden en leidt tot effectieve B-celdepletie binnen 24 uur na de eerste injectie. Deze veelbelovende resultaten krijgen momenteel hun vervolg in de fase III-studies ULTIMATE I en II waarin ublituximab wordt onderzocht met als primair eindpunt de exacerbatiefrequentie na 96 weken.
Referentie
Fox E, Lovett-Racke A, Gormley M, et al. Final results of a placebo controlled, Phase 2 multicenter study of ublituximab (UTX), a novel glycoengineered anti-CD20 monoclonal antibody (mAb), in patients with relapsing forms of multiple sclerosis (RMS). Gepresenteerd tijdens ECTRIMS 2018; abstract 229.
