PLEO-CMT: verbetering van symptomen en invaliditeit bij CMT1A-patienten met PXT3003

Resultaten van een fase III-studie laten zien dat behandeling met PXT3003 effectief is bij patiënten met milde tot matige Charcot-Marie-Tooth type 1A en goed wordt verdragen. Behandeling met deze cocktail van 3 bestaande middelen gedurende 15 maanden resulteerde in een klinisch significante verbetering van de invaliditeit ten opzichte van placebo.

Achtergrond

Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A), of hereditaire motorische en sensorische neuropathie type IA (HMSN IA), is een erfelijke aandoening, waarbij zowel de motorische als de sensorische perifere zenuwen zijn aangedaan als gevolg van demyelinisatie van de axonen. CMT1A wordt gekarakteriseerd door spierzwakte en atrofie van de distale spieren, gevoelsstoornissen en een trage geleidingssnelheid. Er is geen behandeling beschikbaar die gericht is op de oorzaak. De oorzaak is een gendefect, waarvan verschillende varianten bekend zijn; de lijst is echter nog niet compleet.

PXT3003 is een geneesmiddel in ontwikkeling dat bestaat uit een combinatie van 3 bestaande middelen, die op verschillende receptoren in het zenuwstelsel aangrijpen en ieder voor zich goed bekend zijn qua werking en bijwerkingen. Baclofen is een spierrelaxans voor de behandeling van spasmen, naltrexon is een opioïdantagonist die wordt gebruikt voor de behandeling van verslaving aan opiaten en alcohol, en sorbitol tot slot is een laxans voor de behandeling van obstipatie. De dosis van deze middelen is in de combinatie sterk verlaagd.

Studie-opzet

In de pivotale, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III PLEO-CMT-studie werden zowel de effectiviteit als het bijwerkingenprofiel van PXT3003 geëvalueerd. PXT3003 werd in 2 verschillende doseringen gegeven: de hoge dosis uit de fase II-studie (D3: 6 mg baclofen, 0,7 mg naltrexon en 210 mg sorbitol) en tweemaal de hoge dosis (D4: 12 mg baclofen, 1,4 mg naltrexon en 420 mg sorbitol). Het primaire eindpunt was de mediane verandering ten opzichte van baseline in Overall Neurology Limitations Scale (ONLS)-score op 12 en 15 maanden. Uitkomsten van de 10-meter looptest (10-mWT), de nine-hole peg test (9-HPT) en een subscore van de CMTNS-v2 waren enkele van de secundaire eindpunten.

Resultaten

In totaal werden 323 patiënten in de leeftijd van 16-65 jaar, met genetisch bevestigde CMT1A met milde tot matige ernst (CMTNS-v2-score 3-18), spierzwakte in ten minste de voetflexoren en een motorneurongeleidingssnelheid van de nervus ulnaris van minstens 15 m/sec geïncludeerd. Zij werden gerandomiseerd toegewezen aan een arm met D3, D4 of placebo. Met D4 waren er onverwachte stabiliseringsproblemen met de formule. Hierdoor discontinueerde 50% van de patiënten (n=58) in deze arm de behandeling. In plaats daarvan kregen zij in de open-label extensiestudie tweemaal D3. Van de 323 gerandomiseerde patiënten (full analysis set [FAS]-populatie) staakten 88 patiënten de behandeling om redenen die niet gerelateerd waren aan de behandeling. De overige 235 patiënten vormden de mFAS-populatie (93 D3, 55 D4 en 87 placebo). In totaal completeerden 214 patiënten ten minste 12 maanden.

Het primaire eindpunt, mediane verandering ten opzichte van baseline in ONLS-score in maand 15, was in de D4-arm significant verbeterd (verschil van -0,37) ten opzichte van placebo (p=0,008). Patiënten in de D4-arm hadden 63% meer kans op een verbetering van 1 punt op de ONLS dan placebo-patiënten (relatief risico [RR]: 1,63; OR 2,09; p=0,097).

Ook op het secundaire eindpunt 10-mWT werd een statistisch significante verbetering waargenomen versus placebo met D4 (p=0,0007). Patiënten die D4 kregen, hadden 93% meer kans op een verbetering van >10% in de tijd die ze nodig hadden de 10-mWT te voltooien dan patiënten die placebo kregen. Voor de secundaire eindpunten 9-HPT en CMTNS-v2 werd een positieve trend waargenomen met D4 ten opzichte van placebo.

De incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen was vergelijkbaar in de 3 groepen: 81,7% met D3, 77,0% met D4 en 82,2% met placebo. In de D3-arm staakte 5,5% en in de D4-arm 5,3% de behandeling wegens bijwerkingen; bij placebo was dit 5,9%. Alleen in de D3-arm staakte 1 patiënt de behandeling vanwege een ernstige bijwerking (benigne schildklieradenoom). Het bijwerkingenprofiel in deze fase III-studie was vergelijkbaar met dat in de fase II-studie.

Conclusie

De resultaten van deze pivotale fase III-studie met PXT3003 bij CMT1A-patienten zijn consistent met de resultaten van de eerdere fase II-studie. PXT3003 werd over het algemeen goed verdragen en had een acceptabel bijwerkingenprofiel. Behandeling met PXT3003 in dosis 4 leidde tot een significante verbetering van de invaliditeit in termen van de ONLS en 10-mWT. De effectiviteit van PXT3003 op de lange termijn wordt momenteel onderzocht in de open-label extensiestudie PLEO-CMT-FU met patiënten die de PLEO-CMT-studie hebben doorlopen.

Referentie

Young P, Attarian S, Youcef B, et al. Efficacy and safety of PXT3003 in patients with Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A): results of PLEO-CMT, an international pivotal phase III trial. Gepresenteerd tijdens EAN 2019, abstract O2218