Geen effect bexaroteen op remyelinisatie… of toch?

Het primaire eindpunt werd niet behaald in de fase IIa-studie, waarin het effect van de selectieve retinoïde-X-receptoractivator bexaroteen op remyelinisatie werd onderzocht. Bovendien gaat de behandeling gepaard met veel bijwerkingen. Bij nadere analyse lijken er bij een deel van de laesies toch effecten te worden gevonden die wijzen op remyelinisatie: de grijzestoflaesies en de laesies met meer demyelinisatie bij aanvang.

Een tiental jaar geleden werd in een diermodel aangetoond dat een retinoïde-X-receptor (RXR) gamma-activator een stimulerend effect had op remyelinisatie. Bexaroteen is een synthetisch retinoïde en een geneesmiddel dat wordt ingezet bij de behandeling van cutaan T-cellymfoom. Het activeert RXR alfa, bèta en gamma.

Studieopzet

In de gerandomiseerde dubbelblinde studie die werd gepresenteerd door Brown werden 52 relapsing-remitting MS-patiënten (18 tot 50 jaar), die stabiel waren op dimethylfumaraat, voor een duur van 6 maanden behandeld met additioneel bexaroteen of placebo. MRI en ‘visual evoked potentials’ (VEP’s) metingen werden bij aanvang en na 6 maanden uitgevoerd. Primair eindpunt was de verandering in ‘magnetization-transferratio’ (MTR) in laesies met de laagste MTR-waarden per patiënt bij aanvang.

Niet effectief en slecht verdragen

Het primaire eindpunt werd in deze studie niet behaald. Er was sprake van een verschil in het voordeel van bexaroteen van 0,16 procentpunt (p=0,554). De behandeling ging echter wel gepaard met veel bijwerkingen. Bij alle patiënten in de actieve arm was sprake van hypothyreoïdie en bij 92% van hypertriglyceridemie. Verder was ook sprake van onder meer huiduitslag (50%) en neutropenie (38%). Gemiddeld hadden de patiënten met bexaroteen 6,1 bijwerkingen tegen 1,6 met placebo. In de bexaroteen-groep (n=26) werd de behandeling gestaakt bij 5 patiënten en hadden 12 patiënten een dosisreductie.

Aanwijzingen voor remyelinisatie

Toch waren er in de studie aanwijzingen dat bexaroteen mogelijk een effect had op remyelinisatie. Het behandelverschil in submediane laesies tussen placebo en bexaroteen was significant groter dan het verschil bij supermediane laesies. Dit zou kunnen duiden op een myeliniserend effect op de meest gedemyeliniseerde laesies bij aanvang. Als de laesies bovendien op locatie werden verdeeld, dan werd een significant behandelverschil gevonden voor corticale grijzestoflaesies (n=90; p=0,03), diepe grijzestoflaesies (n=16; p=0,03) en hersenstamlaesies (n=88; p=0,0003). Dit komt overeen met de bevindingen in de literatuur dat grijzestoflaesies een grotere capaciteit bezitten tot remyelinisatie.

Als de VEP’s voor alle ogen werd geanalyseerd was er geen significant verschil tussen placebo en bexaroteen. Als alleen de ogen werden geanalyseerd die bij aanvang van de studie een verlengde P100 latentietijd (>118 ms) hadden, was er een verschil van bijna 5 ms in het voordeel van bexaroteen (p=0,014).

Conclusie

Bexaroteen is niet geschikt als remyeliniserende behandeling van relapsing-remitting MS. De eventuele effecten zijn te gering en gaan gepaard met veel bijwerkingen. Wel is deze studie mogelijk aanleiding om de aandacht te richten op het ontwikkelen van een behandeling met een selectieve RXR gamma-agonist. Dit, aangezien de belangrijkste bijwerkingen waarschijnlijk zijn toe te schrijven aan de alfa- en bèta-receptoren. De remyeliniserende resultaten in het diermodel werden echter geboekt met activatie van de RXR-gamma-receptor.

Referentie

Brown W, Cunniffe N, Prados F, et al. Phase 2 clinical trial evidence that a retinoid-X receptor agonist promotes remyelination in people with relapsing-remitting multiple sclerosis. Gepresenteerd tijdens MSVirtual 2020; abstract LB01.02.