Behandeling met pegzilarginase geeft blijvende klinische responsen na 56 weken bij patiënten met arginase 1 deficiëntie
Arginase 1 deficiëntie is een zeldzame autosomale recessieve metabole ziekte waarbij er stapeling van arginine en zijn metabolieten plaatsvindt. De ziekte manifesteert zich vaak bij kinderen in de leeftijd van 2-4 jaar in de vorm van een ontwikkelingsachterstand en is lastig te diagnosticeren. Een vroege diagnose is essentieel vanwege het progressieve karakter en kan worden gesteld aan de hand van verhoogde arginineniveaus (>300µM) en een genetische test. Er is grote behoefte aan een behandeling die de onderliggende oorzaak van de ziekte aanpakt en de klinische manifestaties verbetert. De huidige behandeling bestaat uit een dieet om de het arginineniveau in het plasma te reduceren en ammoniak scavengers. Een zeer strikt dieet is echter vaak niet adequaat genoeg om het arginineniveau gelijk of onder de 200µM te krijgen. Pegzilarginase is een humaan arginase die enzymatisch het niveau van arginine kan verlagen.
In de eenarmige fase I/II open-label extensiestudie zijn patiënten ouder dan 2 jaar met arginase 1 deficiëntie behandeld met pegzilarginase. In deel 1 van de studie zijn patiënten elke 2 weken behandeld met oplopende doses (gedurende 10 weken); in deel 2 zijn patiënten wekelijks behandeld met een vaste dosis gedurende 8 weken. In de studie zijn 16 volwassenen en kinderen geïncludeerd; 14 van deze patiënten worden verder gevolgd in de open-label extensiestudie voor 3 jaar, waarbij ze elke week worden behandeld met pegzilarginase. Het primaire eindpunt van deze studie is het bijwerkingenprofiel en verdraagzaamheid van de intraveneuze toediening. Ook wordt het effect op plasma arginineniveaus onderzocht en worden de klinische uitkomsten gemeten met de volgende mobiliteitstesten: 6MWT (6 minuten wandeltest), GMFM (grove motoriek) deel D (staan) en deel E (wandelen, rennen en springen).
Bij alle 13 patiënten gevolgd in de open-label extensiestudie waren de plasmaniveaus van arginine verlaagd tot minder dan 200µM na 56 weken. Bij 10 patiënten werden normale niveaus waargenomen (40-115µM). De mediane verandering in de 6MWT toonde een progressieve verbetering van baseline naar week 8, 20 en 56. Alle 6 patiënten met een significante mobiliteitsbeperking op baseline (GMFCS [grove motoriekclassificatiesysteem] Levels II en III) verbeterden in GMFM deel E; 4 van de 6 patiënten verbeterden ook in GMFM deel D. Elf patiënten (85%) vertoonden een klinische respons na 56 weken, waarbij een klinische respons werd gedefinieerd als een verbetering in minimaal 1 van de mobiliteitstesten.
Toediening van pegzilarginase werd goed verdragen. In deze studie zijn meer dan 750 doses toegediend, waarbij de meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen hypersensitiviteit en hyperammonemie waren. Beiden kwamen weinig voor en waren goed te behandelen. Er waren geen ernstige behandelingsgerelateerde bijwerkingen die resulteerden in discontinuatie.
Concluderend kan gesteld worden dat deze langetermijnresultaten laten zien dat behandeling met pegzilarginase duurzame klinische responsen geeft bij patiënten met arginase 1 deficiëntie. De reductie van arginineniveaus na 20 weken hield aan tot de analyse na 56 weken. In de fase III PEACE-studie wordt pegzilarginase verder onderzocht in vergelijking met placebo.
Referentie
Diaz GA, Bechter MW, Sloan LS, et al. 1 Year Data from First in Human Study of Pegzilarginase for the Treatment of Arginase 1 Deficiency (ARG1-D). Gepresenteerd tijdens EAN 2020; LBA001.
