Klinische effectiviteit van istradefylline, een nieuwe adenosine-A2A-receptorantagonist, bij de ziekte van Parkinson

Istradefylline, een selectieve adenosine-A2A-receptorantagonist, is een niet-dopaminerg medicament dat momenteel onderzocht wordt in de behandeling van motorische symptomen van de ziekte van Parkinson (PD). De adenosine A2A-receptor komt voornamelijk tot expressie op de dendrieten van de ‘medium spiny neurons’ (MSN) in het striatum. De adenosine A2A-receptor vergroot mogelijk de neuronale prikkelbaarheid van de MSN en de presynaptische release van GABA in de globus pallidus. De werking van A2A-receptorantagonisten berust op het verminderen van, door pulsatiele dopaminerge stimulatie geïnduceerde, hyperfosforylering van corticostriatale GLU-receptoren. Klinische studie in de VS toonden eerder aan dat istradefylline de ‘off time’ bij PD-patiënten met motorische fluctuaties vermindert.1,2 In een Japanse studie verminderde istradefylline de ‘off time’ en verbeterde de motorische functies in de ‘on time’.3 Mizuno en Kondo presenteerden de effectiviteits- en veiligheidsdata van de Japanse 6002-009 studie.4

In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werden 373 patiënten gerandomiseerd tussen istradefylline 20 mg/dag (n=123), istradefylline 40 mg/dag (n=124) en placebo (n=126). In elke arm kregen de patiënten gedurende 12 weken istradefylline of placebo naast levodopa. Beide doseringen van istradefylline leidden tot een significante verbetering van de ‘off time’, de UPDRS-score en de CGI-I in vergelijking met placebo (zie Tabel).

Tabel 1

istradefylline 20 mg/dag
(p-waarde tov placebo)

istradefylline 40 mg/dag
(p-waarde tov placebo)

placebo
∆ ‘Off time’ tov uitgangsniveau -0,96 (p=0,003) -0,23
∆ UPDRS deel III-score tov uitgangsniveau -3,7 (p=0,086) -4,9 (p=0,001) -2,8
∆ CGI-I tov uitgangsniveau 20,8 28,7 10,7









Istradefylline werd in beide doseringen goed verdragen. De meest voorkomende bijwerking was dyskinesie, wat vaker voorkwam in de istradefylline-armen dan in de placebo-arm (4,0% voor placebo, 13% voor 20 mg/dag en 12,1% voor 40 mg/dag). Andere bijwerkingen waren nasofaryngitis (respectievelijk 8,7%, 8,1% en 5,6%), constipatie (resp. 2,4%, 5,7% en 3,2%), slaperigheid (resp. 3,2%, 5,6% en 1,6%) en misselijkheid (resp. 3,2%, 1,6% en 4,0%).

Conclusie

Uit deze studie blijkt dat istradefylline de motorische verschijnselen bij PD gunstig beïnvloed doordat het leidt tot een vermindering van de ‘off time’ ven een verbetering van het motorisch functioneren.

Referenties

1. Stacy M, Silver D, Mendis T, et al. A 12-week, placebo-controlled study (6002-US-006) of istradefylline in Parkinson disease. Neurology 2008;70:2233-40.
2. LeWitt PA, Guttman M, Tetrud JW, et al. Adenosine A2A receptor antagonist istradefylline (KW-6002) reduces "off" time in Parkinson's disease: a double-blind, randomized, multicenter clinical trial (6002-US-005). Ann Neurol 2008;63:295-302.
3. Mizuno Y, Hasegawa K, Kondo T, et al. Clinical efficacy of istradefylline (KW-6002) in Parkinson's disease: a randomized, controlled study. Mov Disord 2010;25:1437-43.
4. Mizuno Y, Kondo T. Clinical efficacy of istradefylline (KW-6002) in Parkinson’s disease: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. 16th MDS Congress. Dublin, Ireland. Abstract 403.

Spreker Yoshikuni Mizuno

mizuno

Yoshikuni Mizuno, MD, PhD,
Neurologist, Juntendo University school of Medicine, Tokyo, Japan

 

Zie: Keyslide

Naar boven