COMBI-Rx studie: glatirameer acetaat (Copaxone®) significant superieur aan interferon beta-1a (Avonex®) in het reduceren van 'Annualized Relapse Rate' (ARR)

Tijdens het ECTRIMS2012 congres werden twee lezingen gegeven over de uitkomsten van de COMBI-Rx studie. Allereerst liet Professor Fred Lublin uit de USA zien dat, ongeacht de vooraf gespecificeerde strenge criteria voor een terugval, met glatirameer acetaat (GA, Copaxone^®) alleen of met de combinatie van Copaxone^® en interferon beta-1a (IFN-beta 1a, Avonex^®) significant minder terugvallen optraden gedurende de driejarige behandelperiode dan met IFN beta-1a alleen. Eveneens bleek dat de combinatie niet superieur was aan de meest effectieve van beide monotherapieën, zijnde GA.

Reductie van de ‘Annualized Relapse Rate' (ARR) is één van de meest gehanteerde uitkomstmaten van klinische studies met therapeutica voor relapsing-remitting MS (RR-MS). Alhoewel het lijkt dat in de meeste studies de definitie van ARR identiek is, zijn er toch vaak belangrijke verschillen in de beoordelingsmethodiek ervan, waardoor beoordelingen van vergelijkingen van effectiviteit van diverse immunomodulantia vertroebeld kunnen worden, aldus Lublin. Vandaar dat de CombiRx studie drie verschillende, strikte en vooraf gespecificeerde criteria hanteerde voor de primaire uitkomstmaat, de ARR. Patiënten met RR-MS werden in de CombiRx-studie drie jaar lang behandeld met een combinatie van GA+IFN beta-1a, of GA+placebo of IFN beta-1a+placebo. Eerder beschreven Lublin en team dat na drie jaar behandelen, de combinatie niet superieur was aan de meest effectieve van beide monotherapieën, zijnde GA.

In de CombiRx studie werden de definities van een terugval zorgvuldig gedocumenteerd, en gedefinieerd volgens vooraf gespecificeerde criteria en geanalyseerd per protocol per behandelarm. Tevens werden sensitiviteitsanalyses verricht. De verschillende definities die gehanteerd werden voor het vaststellen van een terugval waren: protocollair gedefinieerd, niet-protocollair gedefinieerd, en verdenking van een terugval (‘suspect exacerbations’; zie de dia’s).
(PDE: protocol defined exacerbations, NPDE: non-protocol defined exacerbations, en SE: suspect exacerbations). Na één, twee en drie jaar follow-up werden analyses verricht van de PDE, PDE+NPDE (PNPE), en de PDE+NPDE+SE (‘ALL’) (zie dia).

In totaal namen 1.008 personen deel aan de studie, die werden gerandomiseerd en net zo lang opgevolgd tot de laatste ingesloten patiënt de driejarige behandelperiode had afgerond.

De inclusiecriteria waren:

• Voor de PDE: nieuwe of verslechtering van symptomen die 24 uur of langer aanhouden, geen koorts, verandering van EDSS/FS waargenomen binnen zeven of minder dagen;
• Voor de NPDE: zelfde als bij PDE, maar nu waargenomen gedurende langer dan zeven dagen;
• SE: geen verandering van EDSS/FS;
• Patiënten moesten verder een EDSS 6.0 hebben, RR-MS werd gediagnoticeerd volgens de criteria van Poser of volgens de McDonald criteria;
• Hun leeftijd moest 18-60 jaar zijn, en
• Men moest tenminste twee terugvallen in de voorgaande drie jaar hebben gehad, zonder eerder gebruik van elk van de medicaties uit de studie.

De ARR, de ‘Cox proportional hazards (CPH)’ en 'Poisson (PS)' leeftijdsconforme regressie-analyse werden gebruikt voor het bepalen van de type terugvallen per behandelarm.

De uitkomsten tonen aan dat met voortschrijding van de behandeltijd, de ARR afnam van jaar 1 tot 3. De terugvalfrequenties in jaar 2 en 3 waren echter vergelijkbaar.

Met zowel CPH en PS analyse bleek GA superieur aan IFN beta-1a, maar bleek de combinatiebehandeling niet superieur aan GA te zijn indien de drie verschillende definities voor terugval gehanteerd werden voor de driejarige behandelperiode (zie dia’s). Dit beeld gold zowel voor jaar 1 en 2. De analyse van de ARR liet gelijksoortige trends voor de effectiviteit zien, voor alle terugvaldefinities, van jaar 1 tot en met jaar 3 (zie dia’s).

De combinatie van GA+IFN beta 1a bleek niet superieur aan GA alleen, maar met beide behandelingen werden lagere terugvalfrequenties gezien dan met IFN beta-1a. In deze studie werd eveneens aangetoond dat deze uitkomsten niet anders zijn indien verschillende, vooraf bepaalde criteria voor ARR strikt worden toegepast.

De analyse van Gary Cutter (#109) evalueerde de EDSS progressie na drie, zes en twaalf maanden bij dezelfde studiepopulatie, waarbij voor progressie verschillende definities werden gehanteerd (zie dia’s). De uitkomsten laten zien dat het percentage patiënten met een EDSS van 0 bij aanvang, die progressie toonden bij drie, zes en twaalf maanden, 80,5%, 66,4%, en 51,3% bedroeg. In totaal 39,5% van alle patiënten ervaarden tenminste één terugval. Diegenen die terugvielen hadden meer kans op progressie indien bepaalde strikte definities daarvoor gebruikt werden bij drie en zes maanden (OR 1.5, 1.6; en de p-waarde was 0,0117, 0,0071 respectievelijk). Cutter concludeert dat de progressie waargenomen in de CombiRx studie niet gerelateerd is aan het soort behandeling, onafhankelijk van welke definitie gebruikt werd voor progressie (zie dia’s). Dit is hoogstwaarschijnlijk te verklaren uit het feit dat de EDSS veel "ruis"/"variabiliteit" vertoont en daarom niet de meest ideale detectieschaal is voor progressie. De MSFC zou deze nadelen niet vertonen, aldus Cutter, zijnde een van de grondleggers van deze laatste uitkomstschaal.

Diegenen die tenminste één terugval hadden, hadden meer kans op progressie. Dit laatste bleek ook gerelateerd aan de uitgangswaarde van de EDSS: diegenen startend op nul hadden de meeste kans op progressie gedurende de drie jaar durende behandelingsperiode.

Referenties

1.Lublin F, Cofield S, Gustafson T, Conwit R, Wolinsky J, Cutter G, for the CombiRx Investigators. Assessment of relapse activity in the CombiRx randomised clinical Trial. ECTRIMS 2012, Lyon, Frankrijk. Poster 754.
2. Cutter G, Cofield S, Gustafson T, Conwit R, Wolinsky J, Lublin F, for the CombiRx Investigators. EDSS changes and progression in the CombiRx randomised clinical trial: 3-year results. ECTRIMS 2012, Lyon, Frankrijk. Abstract 109.