Klinische studies met nieuwe medicatie bij de ziekte van Parkinson: update 2011-2012

In de periode januari 2011 tot mei 2012 zijn er 89 klinische studies naar behandelingen bij de ziekte van Parkinson (PD) gaande of net afgerond; 66% hiervan is een ‘randomized controlled trial (RCT)’. Werner Poewe besprak de laatste ontwikkelingen op het gebied van nieuwe non-dopaminerge en dopaminerge therapieen.

Zo kwamen er ondermeer nieuwe toedieningsvormen van levodopa-carbidopa (LD/CD) aan bod, zoals IPX-066, een capsule met vertraagde afgifte van LD-CD, waar net een fase III studie mee is afgerond, een nieuwe COMT-remmer, Opicapone, waarmee een fase III studie gaande is momenteel, de MAO-B remmer Safinamide, een middel in fase III onderzoek momenteel en een dopamine-agonist Pardoprunox, waarmee net een fase III-studie is afgerond (zie ook onderstaande tabel).

Tabel 1. De belangrijkste studies naar behandeling van bij motorische verschijnselen bij PD

Levodopa-carbidopa ‘extended-release’

Twee belangrijke studies bij motorische symptomen bij PD zijn de ADVANCE-PD- en de ASCEND-PD-studie naar de effectiviteit en veiligheid van IPX066, een nieuwe carbidopa-levodopa (CD-LD)-formulering met vertraagde afgifte (‘extended release’ variant, [ER] bij patiënten met gevorderde PD met motorische fluctuaties.
De ADVANCE-PD-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde, parallelle-groep fase III-studie die IPX066 vergelijkt met de ‘immediate release’ tablet (IR) CD-LD. De uitkomsten van de ADVANCE-PD studie tonen aan dat IPX066 significant betere controle geeft over de motorische symptomen bij gevorderde PD dan de IR-formule van CD-LD. Behandeling met IPX066 resulteerde in een 37% verbetering ten opzichte van uitgangsniveau versus een verbetering van 17% ten opzichte van uitgangsniveau voor IR CD-LD (p<0,0001).^1,2
De ASCEND-PD-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-overstudie naar IPX066 vergeleken met LD-CD+entacapon (LCE). De resultaten laten zien dat IPX066 effectiever is in het controleren van de motorische complicaties dan LCE.

Andere toedieningsvormen van levodopa-carbidopa

Naast de ‘extended-release’ variant van LD-CD wordt onderzoek gedaan naar andere vormen van LD-CD-toediening, bijvoorbeeld in de vorm van een continue infusie van LD-CD via een intrajejunale percutane endoscopische gastrostomie-katheter. Momenteel loopt er een internationale open-label studie naar de veiligheid en effectiviteit van LCIG bij patiënten met gevorderde PD en ernstige motorische fluctuaties (Olanow et al., poster #411). Yacoby-Zeevi et al. gaan bij gezonde vrijwilligers onderzoeken hoe subcutane infusie van LD-CD via een ‘patch-pump’ verdragen wordt (NCT01486628). Deze studie is nog niet open voor inclusie.

Dopaminerge medicatie bij vroege en gevorderde PD

Een grote, gerandomiseerde open-labelstudie vergelijkt de relatieve effectiviteit van verschillende klassen dopaminerge medicatie bij vroege en gevorderde PD. Bij 1.620 patiënten met vroege PD wordt de kwaliteit van leven gemeten tijdens en na behandeling met 1) dopamine-agonist (DA) +/- LD, 2) MAO-B-remmer +/- LD, of 3) alleen LD. Bij 500 patiënten met gevorderde PD wordt de kwaliteit van leven gemeten tijdens en na behandeling met 1) catechol-O-methyltransferase-remmer +/- LD, 2) MAO-B-remmer +/- LD, of 3) DA +/- LD. Preliminaire resultaten van deze studie tonen aan dat bij vroege PD de kwaliteit van leven het hoogst is met LD-behandeling ten opzichte van een DA of MAO-B-remmer. Bij gevorderde PD werd geen verschil gevonden tussen de verschillende behandelingen (Gray et al., 2012; Clarke et al., 2012).

Non-dopaminerge therapie bij motorische symptomen van PD

Verschillende receptorantagonisten worden onderzocht in hun effectiviteit van het verminderen van motorische symptomen bij PD.

Behandeling van levodopa-geïnduceerde dyskinesieën (LID)

Mavoglurant (50-300 mg/dag, in 2 giften) verlaagde in 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde, parallelle-groep fase II-studies het optreden van dyskinesieёn bij PD-patiënten met matige tot ernstige LID (Berg et al., 2011 en MDS 2011, abstract LB12). Momenteel lopen er 2 fase IIb-studies naar mavoglurant, waarvan de resultaten volgend jaar worden verwacht.
Dipraglurant (ADX486210 is onderzocht in een fase IIa-studie, waarbij werd aangetoond dat dipraglurant (50 mg op dag 1 en 100 mg op dag 14) LID beter onder controle houdt dan placebo (Tison, abstract LBA18).

Niet-motorische symptomen bij PD

Vergeleken met studies naar middelen die motorische symptomen van PD bestrijden, zijn er zeer weinig studies naar middelen tegen niet-motorische symptomen.
De paar studies die er zijn, betreffen onder andere een studie naar antidepressiva bij PD. Deze 12 weken durende, gerandomiseerde, parallelle-groep, dubbelblinde placebogecontroleerde studie toonde aan dat paroxetine en venlafaxine beter de depressiesymptomen bij PD-patiënten bestrijden dan placebo.³
In de NOH306-studie wordt het effect van droxidopa op neurogene orthostatische hypotensie (NOH) bij PD geëvalueerd (NCT01176240). Gekeken wordt naar het effect op de bloeddrukverandering bij het opstaan en symptomen zoals duizeligheid en vallen ten gevolge van NOH. De resultaten toonden geen verschil in bloeddrukverandering tussen droxidopa en placebo. Wel heeft droxidopa een positief effect op duizeligheid en vallen 8 weken na de start van de behandeling. Met droxidopa behandelde patiënten vielen gemiddeld 0,39 keer/week versus 0,93 keer/week met placebo.

Referenties

1. Hauser RA, Ellenbogen AL, Metman LV, et al. Crossover comparison of IPX066 and a standard levodopa formulation in advanced Parkinson's disease. Mov Disord. 2011;26:2246-52.
2. Hauser RA, Nausieda P, Ondo W, et al. Double-blind, Controlled Trial of IPX066, a Novel Carbidopa-Levodopa Extended-Release Formulation, in Advanced Parkinson’s Disease (ADVANCE-PD Trial). 15th MDS Congress 2011, Toronto, Canada. Abstract LB9.
3. Richard IH, McDermott MP, Kurlan R, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of antidepressants in Parkinson disease. Neurology 2012;78:1229-36.