Cladribine tabletten: een geïntegreerde analyse van de bijwerkingen
Studies hebben aangetoond dat behandeling met cladribine tabletten resulteert in een lagere relapsfrequentie en een geringe mate van breinatrofie bij patiënten met relapsing remitting multipele sclerose. Tijdens de AAN 2017 presenteerden Cook en collega’s een geïntegreerde analyse van de bijwerkingen van cladribine tabletten. Lymfopenie is de belangrijkste bijwerking van een behandeling met cladribine tabletten wat gepaard gaat met een verhoogde incidentie van herpeszosterinfecties. Verder blijkt uit deze analyse dat maligniteiten niet in verhoogde mate voorkomen bij patiënten behandeld met cladribine.
Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine, 2CdA) is een purine nucleosideanalogon dat werkt als een prodrug. In het lichaam wordt cladribine door het enzym deoxycytidine-kinase (DCK) gefosforyleerd tot drie actieve producten: 2CdAMP, 2CdADP en 2CdATP. Deze producten blokkeren de aanmaak van nieuw DNA, de reparatie van beschadigd DNA en de vorming van eiwitten in de cel. Als gevolg hiervan treedt apoptose op. Lymfocyten, in het bijzonder CD4+ en CD8+ T-cellen, bevatten veel DCK en breken bovendien de actieve vorm van cladribine langzaam af. Daardoor zijn deze cellen het meest gevoelig voor cladribine. Ook dendritische cellen zijn gevoelig voor cladribine. Daarnaast heeft cladribine een aanvullende immuunmodulerende werking doordat het de aanmaak van cytokines remt.
De klinische effectiviteit van cladribine tabletten (10 mg) als behandeling bij relapsing remitting multipele sclerose (RRMS) is onderzocht in een aantal studies: CLARITY, CLARITY Extension en ORACLE-MS. De totale dosis daarbij bedroeg 3,5 mg/kg lichaamsgewicht in twee jaar tijd. De behandeling vond plaats in de eerste en tweede maand van elk van de twee therapiejaren. In de behandelweken nam de patiënt – afhankelijk van diens gewicht - gedurende 4 of 5 dagen dagelijks 10 of 20 mg (1 of 2 tabletten) cladribine in. De studies toonden aan dat de behandeling met cladribine gepaard gaat met een lagere relapsfrequentie en een geringe mate van hersenatrofie ten opzichte van een behandeling met placebo. Bij CIS-patiënten leidt de behandeling met cladribine tot uitstel van progressie naar MS na twee jaar.
De gegevens ten aanzien van bijwerkingen zijn eerder bij de studies apart vermeld. Daarnaast zijn gegevens over bijwerkingen van de behandeling met cladribine verzameld in de 'PREMIERE registry'. In hun poster presenteerden Cook en collega’s een analyse van de gepoolde gegevens van alle studies. In totaal ontvingen 923 patiënten een cumulatieve dosis van 3,5 mg/kg lichaamsgewicht en ontvingen 641 patiënten een behandeling met placebo. De gemiddelde behandelperiode met cladribine tabletten bedroeg 194 weken, de gemiddelde behandelperiode met placebo 165 weken. Zie Tabel 1 voor een overzicht van de patiëntenkarakteristieken.
De bijwerkingen zijn uitgedrukt als ‘adjusted Adverse Events’ per 100 patiëntjaren (Adj-AE per 100 PY). Tabel 2 geeft een overzicht van de berekende Adj-AE per 100 PY. Hieruit blijkt onder andere dat de behandeling met cladribine tabletten gepaard gaat met meer bijwerkingen en iets meer uitval wegens bijwerkingen dan de behandeling met placebo. De incidentie van ernstige bijwerkingen en fatale bijwerkingen was laag en nagenoeg identiek voor behandeling met cladribine tabletten en placebo (0,25 versus 0,26 Adj-AE per 100 PY).
Zoals werd verwacht op grond van het werkingsmechanisme van cladribine, is lymfopenie de belangrijkste bijwerking van de behandeling met cladribine (zie Tabel 3 voor een overzicht). Hiermee samenhangend is het optreden van infecties, met name herpes zoster. De incidentie van ernstige herpeszosterinfecties bij behandeling met cladribine tabletten bedroeg 0,09 per 100 PY versus 0,05 per 100 PY bij behandeling met placebo. De incidentie van herpeszosterinfectie was met name verhoogd in de periode waarin de patiënten de cladribine tabletten innamen en er (als gevolg daarvan) sprake was van lymfopenie. De incidentie van neoplasmen was 1,14 versus 1,01 Adj-AE per 100 PY voor respectievelijk behandeling met cladribine tabletten en placebo.
Op grond van deze geïntegreerde analyse concluderen Cook en collega’s dat lymfopenie, zoals te verwachten uit het werkingsmechanisme van cladribine, de belangrijkste bijwerking is van een behandeling met cladribine tabletten, dat dit gepaard gaat met een verhoogde incidentie van herpes zoster en dat er geen sprake is van het in verhoogde mate optreden van maligniteiten.
Referentie
Cook S, Leist T, Comi G, et al. Cladribine tablets in the treatment of patients with multiple sclerosis (MS): an integrated analysis of safety from the MS clinical development program. AAN 2017, Poster 394.
