Neddylatie is een mogelijk nieuw target bij MS

In deze studie, gepresenteerd als ‘Late Breaking Abstract’ is gekeken naar de verschillen in genexpressie in CD4+ en CD8+ T-cellen en CD14+ monocyten bij MS-patiënten in vergelijking met gezonde controles. NAE1, coderend voor een eiwit betrokken bij neddylatie, komt bij MS-patiënten verhoogd tot expressie in CD4+ T-cellen en kan een interessant nieuw target zijn voor de ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën. 

Achtergrond

Bij de pathogenese van MS zijn zowel genetische als omgevingsfactoren betrokken. Genoombrede associatiestudies hebben laten zien dat genen geassocieerd met MS met name tot expressie komen in immuuncellen. Het is echter nog onduidelijk wat de verschillen zijn in genexpressie tussen de verschillende immuuncellen en wat de uiteindelijke bijdrage is van deze genexpressieverschillen aan de pathogenese.

Studie-opzet

Om celspecifieke genexpressies in kaart te brengen, heeft Pröbstel de transcriptomen van CD4+ en CD8+ T-cellen en CD14+ monocyten van 122 behandelingsnaïeve MS-patiënten in kaart gebracht en dit vergeleken met de transcriptomen van 22 gezonde controles.

Resultaten

Er werden 464 genen gevonden die differentieel tot expressie kwamen in CD4+ T-cellen, waarvan 269 genen codeerden voor eiwitten. Een van de meest upgereguleerde genen in CD4+ cellen bij MS-patiënten is NAE1. NAE1 codeert voor een subunit van NEDD8-activerend enzym (NAE), waardoor neddylatie, een postranslationele modificatie betrokken bij onder andere eiwitdegradatie, wordt geactiveerd. Eerdere studies hebben laten zien dat neddylatie nodig is voor TCR-gemedieerde CD4+ T-celactivatie. Vervolgens liet Pröbstel zien dat in een muismodel voor auto-imuun-encefalomyelitis remming van NAE door middel van MLN4924 (pevonedistat) de ontstekingsreactie in het centraal zenuwstelsel vermindert.

Conclusie

Deze resultaten geven nieuwe inzichten in MS-geassocieerde, celtypespecifieke genregulatie en laten zien dat neddylatie mogelijk een rol speelt bij de pathogenese van MS. In de toekomst zou dit kunnen resulteren in de ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën.

Referentie

Kim K, Pröbstel AK, Baumann R, et al. Cell-type-specific transcriptomics identifies neddylation as a novel therapeutic target in multiple sclerosis. Gepresenteerd tijdens ECTRIMS 2019, abstract 341.