Glioblastoom bij erfelijke ‘mismatch repair’-aandoeningen
Bij een klein deel van patiënten met erfelijke ‘mismatch repair’-deficiëntie ontstaan gliomen. Elmore en collega’s typeerden deze patiënten, die werden geselecteerd uit een groot prospectief cohort, op basis van moleculaire diagnostiek en klinische uitkomsten.
Achtergrond
‘Mismatch repair’ (MMR) zorgt voor het corrigeren van fouten in DNA-paren die ontstaan bij replicatie. Hierbij zijn 4 genen betrokken: MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2. Fouten in de genproducten van deze 4 genen kunnen leiden tot MMR-deficiëntie. Zonder MMR kunnen in tumorcellen mutaties accumuleren in korte repeterende DNA-sequenties, zogenaamde microsatellieten. Heterozygote kiembaanmutaties veroorzaken het Lynch-syndroom en homozygote mutaties leiden tot constitutioneel MMR-deficiëntie (CMMR-D) syndroom. Mensen met dit CMMRD-syndroom hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van allerlei soorten tumoren. Het risico om op enig moment tijdens het leven een glioblastoom te ontwikkelen, is bij deze groep circa 2%.
Prospectief cohort
In deze studie werden 302 patiënten met gliomen en MMR-deficiëntie prospectief gevolgd. Van alle patiënten werd met behulp van ‘next generation sequencing’ zowel de tumor- als een kiembaan-DNA-sample gescreend op pathogene mutaties in de 4 genen. Bij 9 patiënten werden kiembaanmutaties in MMR-genen geïdentificeerd. Met een mediane leeftijd van 32 jaar, was deze groep jonger dan de traditionele glioompopulatie. Bij 7 van deze 9 patiënten was sprake van Lynch-syndroom; 2 hadden CMMRD. Daarnaast hadden 2 van de 9 patiënten nog een tweede primaire tumor. Alle 9 hadden glioblastoom, waaronder 1 patiënt met de IDH1R132H-mutatie. Van 1 patiënt was onvoldoende materiaal beschikbaar voor sequencing.
Fenotypes
Er werden in de studie twee fenotypes gevonden. Zes tumoren waren hypermutant (≥10 Mut/Mb) met aangetoonde microsatellietinstabiliteit (MSI) en bi-allelische inactivatie van MMR-genen. Twee tumoren waren niet hypermutant en microsatellietstabiel; deze tumoren hadden de combinatie van trisomie van chromosoom 7 en verlies van 10q, TERT-promotormutaties en EGFR-amplificatie. In beide gevallen was dit bij patiënten met PMS2-kiembaanmutaties, die geassocieerd zijn met een minder ernstige vorm van het Lynch-syndroom. Bij de overige patiënten werden deze genetische kenmerken van glioblastoom niet aangetroffen. Op dit moment zijn 5 van de 9 patiënten nog in leven, waaronder 2 patiënten inmiddels meer dan 10 jaar na resectie, radiotherapie en chemotherapie, terwijl de 10-jaarsoverleving bij traditionele glioblastoompatiënten minder dan 1% is. In het cohort van 293 glioompatiënten zonder erfelijke MMR-deficiëntie, was bij 20 patiënten sprake van MSI en/of hypermutatie.
Immuuntherapie
Vier van de 9 patiënten zijn behandeld met immuuncheckpointremmers. Bij 1 patiënt werd het glioblastoom ontdekt tijdens de behandeling met nivolumab plus ipilimumab voor eierstokkanker. Drie patiënten met hypermutant glioblastoom werden behandeld met pembrolizumab plus bevacizumab. Bij 2 patiënten leverde dit een partiële respons op.
Conclusies
Erfelijke MMR-deficiëntie kan leiden tot MSI en hypermutant glioom. Somatisch verlies van MMR kan ook resulteren in hypermutant glioom. Daarnaast liet een tweede fenotype met erfelijke MMR-deficiëntie zien dat sporadisch glioom ook voorkomt bij patiënten. In de kleine groep met hypermutante tumoren en erfelijke MMR-deficiëntie, lijken checkpointremmers geen groot effect te sorteren.
Referentie
Elmore KB, Stadler ZK, Piotrowski AF, et al. Clinical and molecular features of a prospectively-sequenced cohort of glioblastoma patients with inherited disorders in mismatch repair. Gepresenteerd tijdens AAN 2021; abstract S16.005.
