Astrocyten essentieel voor myeliniserende oligodendrocyten

De afwezigheid van ondersteunende astrocyten leidt ertoe dat oligodendrocyten blijven hangen in een niet-functioneel stadium. Daardoor is sprake van een gebrekkige remyelinisatie. Tot deze conclusie kwamen Lohrberg en collega’s op basis van zowel dierexperimentele als pathologische studies naar herstellende laesies in de afwezigheid van antigeen-specifieke lymfocytenactivatie.

Achteruitgang van astrocyten komt voor bij neuromyelitis optica en mogelijk ook bij MS-laesies, en gaat dan vooraf aan demyelinisatie. In de embryogenese is de ondersteunende rol van astrocyten nodig voor de maturatie van oligodendrocyten en de myelinisatie. De vraag is nog wat de rol van astrocyten is bij laesieregeneratie in de vorm van maturatie van oligodendrocyten en remyelinisatie.

Osmolyt-geïnduceerde demyelinisatie

Osmolytische verschuivingen zoals lage natriumwaarden (hyponatriëmie) kunnen zorgen voor ernstig astrocytenverlies in bepaalde gebieden in het centraal zenuwstelsel, wat leidt tot een secundair oligodendrocytenverlies en demyelinisatie. Bij patiënten wordt dit centrale pontiene myelinolyse (CPM) genoemd. In de rat is het induceren van dergelijke laesies sinds het midden van de vorige eeuw een experimenteel model. Na de inductie van de laesie is bij ratten sprake van herstel binnen 3 weken. In de studie gepresenteerd door Lohrberg werd het herstel onderzocht in zowel het diermodel als in autopsiemateriaal van patiënten met CPM.

Het rat-model

Uit de dierexperimenten bleek dat in een vroeg stadium sprake was van bromodeoxyuridine (BrdU)-positieve oligodendrocyten. Dit betekent dat het gaat om prolifererende oligodendrocyten. Deze prolifererende oligodendrocyten bereiken vervolgens een BCAS1-positief premyeliniserend stadium.  Deze onvolwassen, disfunctionerende oligodendrocyten accumuleerden in de laesies zonder te matureren en hadden vaak ook een afwijkende morfologie met gecondenseerd cytoplasma zonder uitlopers. In plaats van het bereiken het myeliniserende stadium van ontwikkeling, gingen deze cellen vervolgens in apoptose. Hoewel de laesie uiteindelijk wel wordt gerepareerd en de axonen opnieuw worden gemyeliniseerd, komt de dichtheid van de volwassen oligodendrocyten niet meer terug op het controleniveau.

Bij de mens

De dierexperimentele observaties kwamen overeen met de CPM-laesies van het autopsiemateriaal van een 18-tal patiënten. Deze laesies werden geclassificeerd als vroeg-, midden- of laat-stadium. Ook bij de vroeg-stadium laesies was sprake van gereduceerde astrocytenaantallen en accumulatie van niet-myeliniserende BCAS1-positieve oligodendrocyten met een disfunctionele morfologie. Toch was er ook een verschil met het diermodel: waar bij de rat voorlopercellen uit de subventriculaire zone naar de laesie migreerden, werd dit proces niet gezien in de CPM-laesies, wat mogelijk bijdraagt aan het inefficiënte laesieherstel.

Conclusie

Deze studie laat zien dat oligodendrocyten zonder ondersteuning van astrocyten niet goed in staat zijn om axonen te remyeliniseren. Om uiteindelijk efficiënte remyelinisatie te bewerkstellingen zal het belangrijk zijn om verder vast te stellen wat precies de impact is van de astrocytenfunctie op remyelinisatie bij demyeliniserende ziekten zoals MS.

Referentie

Lohrberg M, Winkler A, Franz J, et al. Primary astrocytopathy has a detrimental effect on remyelination efficacy of parenchymal oligodendrocyte precursor cells. Gepresenteerd tijdens MSVirtual 2020; abstract LB01.01.