Cladribine monotherapie resulteert niet in een verhoogde incidentie van ernstige infecties, met uitzondering van herpes zoster infecties, ten opzichte van placebo

Uit klinische studies met monotherapie oraal cladribine blijkt lymfopenie een optredende dosisgerelateerde bijwerking te zijn, die zoals verwacht, volgt uit het werkingsmechanisme van cladribine. Om de relatie tussen ernstige lymfopenie en de incidentie van infecties en de aard van deze infecties te bepalen, verrichten Cook et al. een geïntegreerde analyse van de veiligheidsdata van de CLARITY-, CLARITY Extensie-, ORACLE-MS- en ONWARD-studies. Eerder werd in deze studies aangetoond dat cladribine in tabletvorm, jaarlijks toegediend in de vorm van korte orale kuren, gedurende 2 jaar lang, effectief is bij patiënten met relapsing-remitting MS (RR-MS).

De volgende cohorten werden geanalyseerd voor wat betreft de relatie tussen de incidentie van infecties gerelateerd aan de behandeling met cladribine:

a) een groot cohort dat behandeld werd met orale monotherapie cladribine (MO cohort; 1.555 patiënten totaal van wie er 923 cladribine tabletten hadden gekregen in een dosering van 3,5 mg/kg)

b) een placebo-gecontroleerd, dubbelblind behandeld cohort dat cladribine kreeg (PDB-cohort; 1.458 patiënten blootgesteld aan cladribine) en

c) een cohort  waarvan alle patiënten waren blootgesteld aan cladribine (‘all exposed’, All-E cohort, in totaal 1.976 patiënten). Hierbij was sprake van een totale follow-up tijd van 8.650 patiëntenjaren (PY) waarbij 802 patiënten placebo kregen gedurende een totale follow-up tijd van 2.361 PY.

Voor deze geïntegreerde analyse werd gebruik gemaakt van de aangepaste incidenties van bijwerkingen per 100 patiëntenjaren (´Adj-AE per 100PY´). De Adj/AE per 100PY werd berekend via de volgende formule: 100X (aantal personen met tenminste 1 bijwerking) gedeeld door het totaal van de observatietijd in dagen van personen die risico liepen op een bijwerking of totale tijd in de studie gedeeld door 365,25).

Uitkomsten: incidenties van de infecties en aard van de infecties

De uitkomsten van deze geïntegreerde analyse laten zien dat de totale incidentie van infecties en van ernstige infecties gelijk waren voor de groepen patiënten die cladribine kregen en voor de groepen die placebo kregen, met uitzondering van herpes zoster infecties.

In het All-E cohort kwam herpes zoster relatief weinig voor (bij 101 patiënten van 1.593 patiënten met infecties en infestaties), maar trad frequenter op bij patiënten die behandeld werden met cladribine dan bij diegenen die behandeld werden met placebo (95 vs 6 patiënten). Het bleek echter dat 90% van deze gevallen een niet-ernstige infectie hadden (86/95).

Verder kwam in het All-E cohort en in het PDB-cohort vaker ernstige herpes zoster voor bij de met cladribine behandelde patiënten dan bij de met placebo behandelde patiënten (cladribine 0,21 versus placebo 0 Adj-AE per 100PY).

De patiënten die in de CLARITY en CLARITY Extensiestudie 3,5 mg/kg cladribine kregen, bleken een Adj-AE special interest herpes zoster te hebben van 0,83 respectievelijk 0,93.

Binnen het totale klinische studieprogramma van cladribine bij MS, traden er geen gevallen op van ernstige, systemische, gedissemineerde herpes zoster infecties. Drie gevallen, die gekenmerkt werden als gedissemineerd, betroffen uitsluitend een infectie van de huid en werden beoordeeld als niet ernstig (´non-severe´ en ´non-serious´).

Uitkomsten: herpes zoster infecties bij patiënten met lymfopenie

In zijn geheel over alle studies bekeken, bleek de incidentie van herpes zoster hoger te zijn in de cladribine-groep van elk van de drie cohorten, indien patiënten tijdens de behandelingsperiode ook graad 3 of 4 lymfopenie kregen tot aan herstel naar graad 1, vergeleken met de periode waarin zij geen graad 3 of 4 lymfopenie hadden. Zo had het MO-cohort behandeld met 3,5 mg/kg cladribine een Adj-AE incidentie per 100PY (95% BI) van 2,16 (0,90-5,19) gedurende de periode met graad 3 of 4 lymfopenie, vergeleken met 0,75 (0,50-1,12) tijdens de periode zonder lymfopenie.

Conclusies

Herpes zoster bleek de enige ernstige infectie die frequenter voorkwam met cladribine vergeleken met placebo binnen alle studies. Cladribine verhoogde daarbij niet het algehele risico op infecties vergeleken met placebo. Herpes infecties werden daarnaast meer gerapporteerd bij patiënten die graad 3 of 4 lymfopenie ervaarden.

Referentie

Cook SD, Leist T, Comi G, Montalban X, Sylvester E, Hicking C, Dangond F. Cladribine tablets in the treatment of patients with multiple sclerosis: an integrated analysis of infections in association with severe lymphopenia. ECTRIMS congres 2016, P635.