Interimresultaten van de NURTURE-studie: nusinersen effectief als presymptomatische behandeling bij kinderen met SMA
Bij kinderen die genetisch gediagnosticeerd zijn met SMA heeft starten met nusinersen voordat er symptomen zijn een gunstig effect op de overleving en de motorische ontwikkeling. Nusinersen werd door deze kinderen goed verdragen. Plasmaconcentraties pNF-H aan het eind van de nusinersen-oplaaddosis lijken bovendien te kunnen voorspellen of de mijlpaal ‘zelfstandig lopen’ bereikt zal worden binnen een periode die past bij een normale ontwikkeling.
Achtergrond
Spinale musculaire atrofie (SMA) is een neuromusculaire aandoening, die wordt gekenmerkt door degeneratie van motorneuronen. Patiënten ervaren progressieve spieratrofie en –zwakte. Het vermogen om te ademen, slikken, lopen en het hoofd rechtop te houden wordt aangetast. Nusinersen is de eerste goedgekeurde behandeling voor SMA. Tijdens EAN 2019 presenteerde prof. dr. Sansone de interimresultaten van de lopende NURTURE-studie. In deze studie werden de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van intrathecale nusinersen onderzocht, wanneer deze behandeling werd ingezet voordat er symptomen optraden bij kinderen met 2 of 3 SMN2-kopieën.
Studie-opzet
De kinderen die meededen aan deze studie waren ≤6 weken oud tijdens de eerste dosis, klinisch presymptomatisch en genetisch gediagnosticeerd met SMA. Het primaire eindpunt was de tijd tot aan overlijden of respiratoire interventie (≥6 uur/dag continu gedurende ≥7 dagen of tracheotomie). Secundaire uitkomstmaten waren de CHOP INTEND totale score, WHO Motor Milestones, plasmaconcentraties van gefosforyleerde zware keten neurofilamenten (‘phosphorylated neurofilament-heavy chain’, pNF-H) en bijwerkingen.
Resultaten
Per maart 2019 waren er 25 kinderen geïncludeerd, waarvan 15 kinderen met 2 SMN2-kopieën en 10 kinderen met 3 SMN2-kopieën. De mediane leeftijd bij de laatste meting was 34,8 (25,7-45,4) maanden. Tijdens deze laatste meting was de mediane follow-uptijd 33,9 (25,3-45,1) maanden.
Alle kinderen leefden nog en niemand had permanente ventilatie, inclusief tracheotomie, nodig. De mediane tijd tot aan overlijden of respiratoire interventie kon niet worden berekend doordat er te weinig events waren opgetreden. Vier kinderen (allen met 2 SMN2-kopieën) hadden respiratoire interventie nodig voor ≥6 uur/dag continu gedurende ≥7 dagen, allemaal geïnitieerd tijdens acute, reversibele ziekte.
De gemiddelde CHOP INTEND totale score steeg langzaam vanaf baseline en stabiliseerde daarna rond een maximumscore van 64. Alle kinderen bereikten de WHO motorische mijlpaal ‘zitten zonder steun’, 23/25 (92%) bereikten ‘lopen met hulp’ en 22/25 (88%) kon zelfstandig lopen. Deze mijlpalen werden bij respectievelijk 84%, 60% en 64% bereikt binnen het tijdsframe dat overeenkomt met een normale motorische ontwikkeling. Het vermogen om te zuigen of slikken was tevens behouden bij alle kinderen.
Op een leeftijd van 24 maanden voldeed 72% van de patiënten niet aan de definitie van klinisch bewezen SMA. Zeven patiënten (28%, allen met 2 SMN2-kopieën) hadden ≥1 van de gedefinieerde symptomen voor klinisch bewezen SMA op een leeftijd van circa 24 maanden. Deze kinderen zijn momenteel nog steeds bezig zich motorisch verder te ontwikkelen. Alle 7 kunnen zitten zonder steun, 5 kunnen lopen met of zonder hulp en 4 kunnen zelfstandig lopen.
Plasmaconcentraties van pNF-H daalden snel gedurende de nusinersen-oplaadfase om vervolgens te stabiliseren. Een lagere pNF-H-plasmaconcentratie gemeten op dag 64 lijkt te zijn geassocieerd met het eerder bereiken van de motorische mijlpaal ‘zelfstandig lopen’.
Bijwerkingen kwamen voor bij alle kinderen: 20/25 kinderen hadden milde/matig bijwerkingen en 12 kinderen hadden ernstige bijwerkingen. Bijwerkingen die mogelijk waren gerelateerd aan nusinersen losten op, ondanks dat er werd doorgegaan met de behandeling. Een uitzondering hierop waren proteïnurie en clonus. Verder zijn er geen klinisch relevante trends waargenomen die gerelateerd zijn aan nusinersen met betrekking tot hematologie, bloedwaarden, urinewaarden, coagulatie, vitale functies of ecg’s. Bijwerkingen leidden in geen geval tot het stoppen met de studie of met de behandeling.
Conclusie
Bij kinderen die genetisch gediagnosticeerd zijn met SMA heeft starten met nusinersen voordat er symptomen zijn een gunstig effect op de overleving. Verder verbetert de motorische ontwikkeling, waardoor deze dichterbij een normale ontwikkeling ligt dan bij het verwachte SMA-fenotype. Nusinersen werd door deze kinderen goed verdragen en er werden geen nieuwe bijwerkingen gedetecteerd gedurende de follow-upperiode van 2 tot 4 jaar. Tot slot lijken pNF-H-plasmaconcentraties aan het eind van de nusinersen-oplaaddosis te kunnen voorspellen of de mijlpaal ‘zelfstandig lopen’ bereikt zal worden binnen een periode die past bij een normale ontwikkeling. Deze studieresultaten benadrukken het belang van vroege behandeling en de screening van pasgeborenen.
Referentie
Sansone VA, De Vivo DC, Bertini E, et al. Nusinersen in infants who initiate treatment in a presymptomatic stage of Spinal Muscular Atrophy (SMA): interim results from the phase 2 NURTURE study. Gepresenteerd tijdens EAN 2019, abstract O3110.
