Geen onverwachte toxiciteit met cladribine tabletten in een brede populatie patiënten met multiple sclerose
De CLARITY, de CLARITY-extension en de ORACLE-MS studies toonden eerder al aan dat cladribine tabletten effectiever zijn dan placebo bij zowel patiënten met een vroege vorm van multiple sclerose (MS) als bij patiënten met ziekterecidivering (relapsed multiple sclerose, RMS).1-3 Door de veiligheidsdata van deze drie studies te groeperen, probeerden Cook et al. een meer volledig beeld te krijgen van de toxiciteit die gepaard kan gaan met de orale cladribine behandeling. De resultaten van deze uitgebreide veiligheidsanalyse werden gepresenteerd op EAN 2017.4
Cladribine is een synthetisch deoxyadenosine analoog met bewezen effectiviteit bij een breed spectrum van MS-patiënten. De gepresenteerde analyse omvatte data van 923 patiënten die cladribine tabletten in een cumulatieve dosering van 3,5 mg/kg kregen, van 632 patiënten die een cumulatieve cladribine dosering van 5,25 mg/kg kregen en van 632 patiënten die behandeld werden met een placebo. Voor de geïntegreerde analyse berekende men de aangepaste incidentie van neveneffecten per 100 patiënten jaren (Adj-AE per 100 PY).4
In de gepresenteerde analyse werd de focus gelegd op patiënten die placebo kregen en op patiënten op de 3,5 mg/kg dosering. Het aantal PY in de placebogroep bedroeg 2016 tegenover 3433 in de cladribinegroep. De gemiddelde studieduur bedroeg 164,92 weken met placebo en 194,05 weken met cladribine 3,5 mg/kg. De mediane leeftijd van patiënten was 36 jaar in beide groepen waarbij één op de drie patiënten in beide armen ouder was dan 40 jaar. Eenderde van de patiënten in de analyse was man en ongeveer 20% van de patiënten kreeg eerder een ‘disease modifying therapy’.4
Het aantal neveneffecten per 100 PY lag iets hoger met cladribine dan met placebo (103,29 vs. 94,26). Het aantal neveneffecten waarbij de therapie onderbroken moest worden was beperkt en lag iets hoger bij patiënten die cladribine tabletten kregen dan bij patiënten op placebo (2,07 vs. 1,05 Adj-AE per 100 PY). De incidentie van ernstige behandelingsgerelateerde neveneffecten (4,00 Adj-AE per 100 PY met cladribine vs. 3,57 met placebo) en lethale neveneffecten (0,26 Adj-AE per 100 PY met cladribine vs. 0,25 met placebo) was vergelijkbaar tussen beide groepen.4
Lymfopenie
Het werkingsmechanisme van cladribine zorgt ervoor dat dit middel een selectieve reductie van het aantal lymfocyten induceert wat kan leiden tot transiënte lymfopenie. Aangezien lymfopenie kan zorgen voor klinische complicaties werd dit neveneffect meer in detail geëvalueerd. Zoals kon worden verwacht lag de incidentie van lymfopenie hoger bij patiënten die behandeld werden met cladribine dan bij patiënten in de placebogroep (8.88445 vs. 1.16036 Adj-AE per 100 PY). Voor een compleet overzicht van de lymfopenie data verwijzen we graag naar key slide 3 bij dit verslag (zie onder ‘Key slides’).
Infecties
Wat infecties betreft rapporteerde men een incidentie van 24.93 Adj-AE per 100 PY bij cladribine 3,5mg/kg patiënten, wat lager was dan de incidentie van 27,05 Adj-AE per 100 PY bij placebo (ernstige infectie-gerelateerde neveneffecten: 0,26 Adj-AE per 100 PY met cladribine en 0,40 Adj-AE per 100 PY met placebo).4 De incidentie van herpes zoster infecties lag hoger bij cladribine dan bij placebo: Adj-AE per 100 PY 0,83 vs. 0,20. De incidentie van herpes zoster infecties was hoger wanneer tijdens de behandelperiode met cladribine ook een graad 3 of 4 lymfopenie werd vastgesteld (Adj-AE per 100 PY 2,16) dan tijdens de periode zonder lymfopenie (Adj-AE per 100 PY 0,75).4
Maligniteiten
Tenslotte werd ook nog gekeken naar de incidentie van neoplasmen (zowel goedaardig als kwaadaardig). Deze incidentie bedroeg 1,14 Adj-AE per 100 PY met cladribine tabletten en 1,01 met placebo.
Samengevat geeft de gepresenteerde gepoolde analyse een duidelijk beeld van het veiligheidsprofiel van cladribine tabletten bij een brede groep MS patiënten (van vroege MS tot RMS). Zoals verwacht kan worden op basis van het werkingsmechanisme van cladribine is de incidentie van lymfopenie hoger bij patiënten op cladribine dan bij patiënten op placebo. De incidentie van infecties was gelijk bij beide behandelingen, al zag men meer herpes zoster infecties bij patiënten met graad 3/4 lymfopenie als gevolg van cladribine (temporele associatie herpes zoster infecties in combinatie met ≥ graad 3 lymfopenie). Tenslotte werd er met cladribine geen toename van hematologische maligniteiten waargenomen als gevolg van immuunsuppressie. Overall kan gesteld worden dat de incidentie van maligniteiten met cladribine overeenkomt met de incidentie die gezien wordt bij andere, reeds geregistreerde ‘disease modifying drugs’ (DMD).5
Referenties
1. Giovannoni G, et al. N Engl J Med. 2010;362:416-426
2. Giovannoni G, et al. Neurology. 2013;80:P07-119 [abstract]
3. Leist T, et al. Lancet Neurol. 2014;13:257-267
4. Cook S, et al. Presented at EAN 2017; Abstract 0543 (E-poster 1141)
5. Pakpoor J. et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;2:e158.
