MS-SMART: geen neuroprotectief effect van amiloride, fluoxetine en riluzol in innovatieve studieopzet
Voor de MS-SMART-studie was gekozen voor een alternatieve studieopzet om meerdere mogelijke behandelmogelijkheden bij progressieve MS naast elkaar te kunnen toetsen met één gezamenlijke controlegroep. Drie mogelijk neuroprotectieve middelen werden door Chataway en collega’s simultaan onderzocht: amiloride, fluoxetine en riluzol.1 Geen van de geteste middelen liet een therapeutisch effect zien. De studie verliep echter snel en efficiënt en kan als sjabloon dienen voor toekomstige studies bij MS.
Traditioneel worden mogelijke nieuwe middelen een voor een getest in separate gecontroleerde klinische studies. Bij een ‘multi-arm multi-stage’-opzet is het mogelijk efficiënter en goedkoper te zijn door een gedeelde controlegroep. Ook patiënten waarderen de alternatieve opzet, doordat zij daarbij een grotere kans hebben om een nieuwe behandeling te kunnen ondergaan. In de fase IIb MS-SMART-studie werd dit voor het eerst getest bij progressieve MS.
Voor de selectie van de te testen middelen werd gekeken naar een systematische evaluatie van kandidaatmedicijnen voor de behandeling van secundair progressieve MS (SPMS).2 Fluoxetine is een serotonineheropnameremmer die neuroprotectief zou kunnen zijn door de stimulatie van glycogenese in astrocyten en daarmee energetisch falen kan voorkomen. Amiloride, een kaliumsparend diureticum, zou de influx van intracellulair calcium kunnen reduceren. Riluzol tot slot, remt glutamaatafgifte en inactiveert spanningsafhankelijke natriumkanalen. Alle drie de middelen hadden reeds in kleinere studies mogelijke therapeutische effecten laten zien.
Voor de studie werden 445 patiënten (25-65 jaar) met een klinisch bevestigde diagnose van SPMS en een EDSS-score van 4,0-6,5 gerandomiseerd (1:1:1:1) toegewezen aan fluoxetine (20 mg BID), riluzol (50 mg BID), amiloride (5 mg BID) of placebo.
De primaire uitkomst was breinatrofie vastgesteld met behulp van MRI na 24 en 96 weken. Gemiddeld was bij alle patiënten na 24 weken sprake van een afname van het breinvolume van 0,40 ± 0,89% en na 96 weken van 1,35 ± 1,28%. Geen van de drie geteste middelen liet een afname zien die statistisch afweek van placebo. Ook de secundaire uitkomstmaten, waaronder EDSS-score, relapsen en Symbol Digit Modalities Test (SDMT), lieten geen klinisch relevant onderscheid zien tussen de geteste middelen en de placebogroep. De geteste middelen werden alle drie goed verdragen en er waren geen ernstige bijwerkingen.
Hoewel de MS-SMART-studie geen positieve therapeutische effecten aantoonde bij patiënten met SPMS met riluzol, amiloride en fluoxetine, concluderen de onderzoekers dat de studieopzet wel degelijk een succes was en dat de multi-arm fase II-studieopzet ook in het vervolg gebruikt kan worden om sneller en goedkoper mogelijke therapeutische toepassingen te identificeren.
Referenties
1. Chataway J, De Angelis F, Connick P, et al. MS-SMART trial: a multi-arm phase 2b randomised, double blind, parallel group, placebo-controlled clinical trial comparing the efficacy of three neuroprotective drugs in secondary progressive multiple sclerosis [NCT01910259]. Gepresenteerd tijdens ECTRIMS 2018; abstract 324.
2. Vesterinen HM, Connick P, Irvine CMJ, et al. Drug repurposing: a systematic approach to evaluate candidate oral neuroprotective interventions for secondary progressive multiple sclerosis. Plos One 2018;10:e0117705.
